Дисфункция гипоталамо гипофизарно яичниковой системы. Общее описание апоплексии гипофиза – неотложного патологического состояния. Изучение последствий длительного голодания

Нередко нарушения функционального состояния такой системы регуляции приводят женщин к бесплодию. Одной из причин такого сбоя являются эндокринные заболевания, которые приобретают с этим статус опосредованного фактора бесплодия.

Такие патологии, как дисфункция щитовидной железы, повышение уровня пролактина, метоболический синдром, инсулинорезистентность, избыток жировой ткани, вялотекущие воспаления, хронический или острый стресс могут препятствовать зачатию и течению беременности. Как правило, это происходит в связи с вытекающими из вышеперечисленных заболеваний следующими нарушениями в женском организме:

• ановуляция;
• недостаточный оогенез (результат – недостаточность лютеиновой фазы);
• плохое качество яйцеклеток;
• неподготовленность эндометрия к имплантации эмбриона.

Женский организм является совершеннейшей биологической системой, которую, как и само понятие здоровья, невозможно разделить на части. Все системы и органы взаимосвязаны между собой и постоянно оказывают влияние друг на друга. Поэтому закономерным является факт того, что нарушения в одном органе будут мешать нормальному функционированию другого. То же самое происходит и с репродуктивной системой, направленной на реализацию важнейшей функции в организме – размножения, продолжения рода. Если в ней что-то «сломалось», то целесообразно будет искать «поломку» в других системах. При этом произойти такое нарушение могло задолго до того, как дало о себе знать осложнениями на репродуктивной функции организма. Просто раньше мы ее пропустили и не заметили. Выход из данной ситуации банален: вылечите женщину – и она сможет забеременеть и родить здорового малыша, в том числе с применением методов ВРТ.

Однако следует учитывать, что организм требует наведения полного порядка. Если вылечить что-то одно, то даже удачно произошедшее зачатие может не закончиться благополучной беременностью. Необнаруженная проблема сама по себе не исчезнет, впоследствии такие состояния, как дисфункция щитовидки или инсулинорезистентность могут усугубиться выросшей миомой и другими тяжелыми женскими патологиями. Следовательно, женщина должна на протяжении всей своей жизни тщательно следить и заботиться о своем здоровье, чтобы впоследствии не оказалось поздно наводить порядок в хроническом бардаке (просто не хватит времени).

Факторы, усугубляющие обстоятельства

1. Вдобавок к имеющимся заболеваниям может добавиться стресс , а точнее усугубить и так нелегкое положение женских органов и систем. Недооценивая влияние стрессорных гормонов на организм, женщина допускает грубую ошибку. Терапия острого или хронического стресса часто помогает пациенткам улучшить шансы на благополучную беременность. Поэтому при бесплодии необходимо обязательно определить с помощью дополнительных исследований уровень гормонов стресса в организме, которые помогут определить качество стресса и длительность его при условии хронического течения.

2. Учеными замечено, что проблема бесплодия часто затрагивает либо обеспеченных , либо малообеспеченных женщин. Реже патологиями репродуктивной системы страдают представительницы средних слоев населения. Так на основании результатов исследований было доказано, что женщины занимающие руководящие посты либо отвечающие за бизнес (не принципиально свой или нет) в итоге страдают от недостаточности лютеиновой фазы и связанных с данной патологией бесплодием или невынашиванием по причине дисфункций эндометрия и анормальностью желтого тела. Служащие среднего звена с ответственностью и стрессами сталкиваются в разы меньше, поэтому состояние их здоровья существенно лучше.

3. Методы ВРТ бесспорно направлены на преодоление диагноза бесплодия. Однако необходимо трезво оценивать ситуацию. Любое искусственное оплодотворение будет иметь наибольший показатель эффективности в то же время, что и зачатие естественным способом. Природа выделила для этого женщине время между 20 и 30 годами. После тридцатилетнего порога происходит физиологическое снижение репродуктивной функции организма, а после 35 – данная проблема становится еще значительнее. Результативность ЭКО в 25-30 лет была бы по естественным причинам гораздо выше. Однако о лечении методами ВРТ женщины начинают задумываться, когда время уже упущено в 30-40. Из этого не следует, что шансов не осталось, но искать причину, которая привела к бесплодию, и проводить лечение в нужном направлении придется более тщательно и трудоемко, дабы не упускать драгоценного времени, оставшегося в ограниченном количестве.

Natural Procreative Technology или Напротехнологии

Сегодня врачи пришли или, можно сказать, вернулись к новому (а точнее хорошо забытому старому) направлению лечения женских патологий. Построено оно на принципе выявления причины нарушения и ее устранении с последующей рекомендацией женщине попробовать естественно зачать ребенка. Другими словами, как уже и говорилось выше, женщине сначала надо полностью восстановить свое здоровье, даже если впоследствии она в любом случае будет направлена на преодоление бесплодия с помощью ВРТ. Ведь только такой подход может повысить шансы на большую эффективность ЭКО. Тому подтверждением стали множественные случаи неудачных попыток лечения бесплодия, заставляющие даже саму женщину задуматься, что причина такого положения кроется глубже, чем казалось.

Однако такой путь долог и кропотлив, поэтому многие врачи и пациентки им пренебрегают. Но ведь нет ничего удивительного в неудачах после ЭКО, если будущая мама заведомо нездорова. Ни одному ребенку не захочется полноценно развиваться в «засоренном доме». Поэтому рекомендация здесь одна: начинайте лечение бесплодия с квалифицированного, качественного, всестороннего и глубокого обследования своего организма.

Апоплексией гипофиза именуется острое патологическое состояние, возникающее по причинам стремительного разрастания опухолевого образования гипофиза, некротических процессов, разрыва либо кровоизлияния.

Патология дополняется интенсивной болезненностью головы, приступами тошноты, падением зрения. Гипофизарное поражение ведет к возникновению гипопитуиризма.

Из-за сдавливания мозговых сосудов развивается локальная ишемия.

Диагностирование заключается на КТ ГМ, а также выявлении концентраций тропных гормонов.

Терапия имеет полную зависимость от остроты состояния и распространенности процесса. При поражениях обширного типа выполняют гормонотерапию и хирургическое вмешательство в целях декомпенсации структур ГМ.

Апоплексия гипофиза относится к неотложным состояниям неврологической и эндокринной направленности, которое заключается в полостном кровоизлиянии области , а также сдавленностью тканей параселлярной зоны.

Патология мало распространенна, тем не менее, является угрожающим жизни пациента состоянием.

Прогрессирование апоплексии зачастую наблюдается у пациента с быстро развивающимися опухолевыми процессами гипофизарной зоны, при условии значительных либо гигантских образований. Зачастую диагностируются кровоизлияния в опухоль, но возможны и некрозы с ишемическими инфарктами.

Для справки!

Подобное неотложное состояние возникает приблизительно у 3% пациентов с диагностированными аденогипофизарными опухолями.

Факторы, способствующие развитию неотложного состояния

Неотложное состояние развивается у пациентов на фоне аденом соматотропных и кортикотропных, метастазирования в гипофизарные ткани и глиомами. Способствовать развитию апоплексию могут такие обстоятельства:

1. Продолжительная терапия с антикоагулянтами. Использование значительных доз подобных препаратов при завышенных значениях АД способны выступать провоцирующим фактором развития кровоизлияний из сосудов ГМ.
2. Лучевая терапия, которая становится причиной нарушения структуры и функционирования сосудистых каналов головного мозга и может приводить к кровотечениям и трофическим язвам.
3. в гипофизарной зоне, которые стремительно разрастаются и приводят к нарушениям трофики этого отдела головного мозга по причине сдавливания ближайших тканей.
4. Травмации, являющиеся следствием исследований гипофизарной области мозга – инвазивные методики способны приводить к нарушениям целостности структур и приводить к кровоизлияниям.
5. Черепно-мозговые повреждения, которые представлены сотрясениями, ушибами и переломами костных черепных структур могут становиться причиной травм тканей либо приводить к возникновению опухолевых образований.

Также существуют варианты идиопатического кровоизлияния, которые привели к спонтанной апоплексии без каких-либо химических либо физических влияний в анамнезе.

Картина апоплексии имеет взаимосвязь со стремительным прогрессированием опухолевого процесса гипофизарной зоны ГМ. Это состояние характеризуется усилением местной микроциркуляции и разрастанием сосудистой сетки.

Химио- либо физическое влияние на новообразование становится провоцирующим фактором, приводящим к нарушению структуры капиллярных стенок и кровоизлияний в подпаутинную область.

Стремительное прогрессирование опухоли провоцирует сдавливание следующих мозговых структур:

Перечисленное обуславливает быстрое нарастание симптоматики, свойственной неврологии при гипофизарной апоплексии.

При сдавливании нервных волокон происходит нарастание проблем такого характера:

Наиболее часто при апоплексии наблюдается сохранение целостности и функциональности нейрогипофиза, при поражении аденогипофиза.

Симптоматические проявления

Симптоматические проявления неотложного состояния имеют зависимость от объемов опухоли, типа поражающего фактора и могут разниться от симптоматики слабо выраженной вплоть до расстройств сознания и комы.

Для справки!

Порядка 1/4 гипофизарных апоплексий не имеют клинических проявлений.

Значительное кровоизлияние в мозговую паренхиму сопровождается быстрым нарастанием симптоматики неврологического характера:

• сильная болезненность головы;
• позывы ко рвоте;
• приступы тошноты.

При отсутствии медицинской помощи возникает отек ГМ и помутнение сознания, которое способно перерасти в кому.

При стремительном разрастании новообразования и смещении структур мозга происходит следующие:

• падение зрение, может развиться слепота;
• птоз;
• нарушения зрительных полей.

Сжатие внутренней сонной артерии ведет к развитию ишемического инсульта и компрессии средней артерии – происходит утеря обоняния и прогрессирование аносмии.

При гипофизарных повреждениях проявляются расстройства эндокринного характера. При скромных объемах новообразования и малом кровоизлиянии концентрации тропных гормонов не изменяются и соответствуют физиологической норме.

При массивном кровоизлиянии наблюдается расстройство функций передней гипофизарной доли и прогрессирование гипопитуитаризма.

Такое состояние характеризуется следующими изменениями гормонального статуса пациента:

• понижение АКТГ;
• спад СТГ;
• падение ТТГ;
• уменьшение ;
• снижение ;
• понижение пролактиновой выработки.

Порядка в 5-10% клинических случаев развивается диабет несахарный, который дополняется полидипсией и полиурией.

Симптоматика осложнений

При значительных геморрагиях, поступлением крови в спинномозговую жидкость возникает прогрессирование менингеальной симптоматики, а также наблюдаются следующие проявления:

При кровоизлиянии в паренхиму срединных мозговых структур могут развиваться такие патологические состояния:

• утеря сознания;
• эпилепсия;
• паралич.

При генерализированной травме аденогипофиза происходи развитие недостаточности всех тропных биологически активных соединений и понижению работоспособности периферических желез внутренней секреции.

Также присутствуют такие проявления:

• падение показателей массы тела;
• явная астенизация;
• проявления ;
• гипофизарная кома;
• расстройства психоневрологического характера

Поражение центра дыхания и сердечнососудистого в продолговатом мозге провоцирует внезапный летальный исход.

Диагностирование

Разнообразие симптоматических проявлений и результатов лабораторной диагностики при гипофизарной апоплексии способствуют возникновению трудностей в постановке диагноза.

При подозрении на состояние обязательным является осмотр следующих специалистов:

• невролог;
• офтальмолог;
• нейрохирург.

При предположениях этого патологического состояния требуется прохождение таких диагностических исследований:

1. Лучевое. КТ ГМ с контрастом выступает ключевым диагностическим мероприятием, которое предоставляет возможность выявить зоны геморрагии, некрозы и новообразование любых параметров.

МРТ либо рентгенографическое исследование черепа боковой развертки делается при невозможности КТ.

Рентгенографическое исследование выявляет объемные новообразования зоны гипофизарной ямки, а МРТ обнаруживает зоны некроза и опухолевые образования скромных параметров.

1. Определение гормонального статуса. Кровь исследуется на концентрации пролактина, значения кортизола, соматотропного и гонадотропных биологически активных соединений.
2. Мониторинг состояния пациента. Осуществляется при использовании ОАМ, ОАК, теста ликвора, биохимии крови с определением концентраций мочевины, электролитов кальция и натрия, креатинина.

Дифференциация выполняется со следующими состояниями:

• окклюзия сонной артерии;
• разрыв аневризмы мозговых сосудов;
• менингит бактериальный;
• менингит вирусный;
• инсульт;
• менингоэнцефалит;
• прочие внутричерепные образования.

В диагностических целях исследуют спинномозговую жидкость на сахар, белки крови и лейкоциты. Выполняют ангиографию сосудов внутри черепа.

Терапия

Лечебные мероприятия имеют зависимость от остроты состояния пациента, а также картины патологии. При недостаточности эндокринного характера выполняют гормонозаместительную терапию до нормализации состояния.

При усугублении симптоматики гипертензии внутричерепной, стремительном понижении зрительной функции, рисках возникновения отека ГМ, утере сознания выполняют оперативную декомпрессию ГМ.

Хирургическое вмешательство выполняется в экстренном варианте транскраниальным либо транссфеноидальным доступом.

В ходе операции выполняется забор биоматериала для гистологии, понижаю давление на значимые мозговые структуры и выполняют тотальное иссечение опухолевого образование, геморрагических и некротических масс.

По завершению вмешательства в качестве профилактической меры по отношению к отеку и внутричерепной гипертензии, выполняют постановку дренажа вентрикулярного.

В постоперационный период выполняют следующие манипуляции:

• восстановление баланса кислот и щелочей;
• нормализация электролитного баланса;
• коррекция расстройств эндокринного характера.

В случае необходимости выполняют принудительное вентилирование легких.

Профилактические меры и прогноз

Прогноз в случае гипофизарной апоплексии имеет полную зависимость от типа и размеров поражения головного мозга.

В случае локализированного кровоизлияния при условии сохранения верного функционирования ГМ, при получении пациентом неотложной медицинской помощи, прогноз носит благоприятный характер.

В большей части вариантов получается нормализовать состояние и восстановить верные значения гормонов и электролитов.

В случае массивного кровоизлияния, стремительного роста опухолевого образования, дополненного сжатием структур мозга прогноз неблагоприятен – нарушение сознания, кома и летальный исход, но подобное состояние является крайне редким.

Профилактические меры, нацеленные на предотвращение развития гипофизарной апоплексии, заключаются в диспансерном учете эндокринолога и невролога.

Также требуется ежегодной прохождение КТ по отношению к вероятным новообразованиям ГМ.

Если кратко описать этот механизм, в гипоталамусе вырабатывается гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), который стимулирует выработку ЛГ и ФСГ в гипофизе. Гонадотропины инициируют процесс созревания ооцита в яичнике. Параллельно с этим в яичниках секретируются гормоны, которые влияют на эндометрии, подготавливая его к имплантации. В дополнение к этому яичниковые гормоны по принципу обратной связи воздействуют на гипофиз и гипоталамус, регулируя секрецию гонадотропинов во время менструального цикла. Весь этот комплекс взаимодействий подробно рассматривается ниже.

Гипоталамо-гипофизарная система

ГнРГ является центральным инициатором репродуктивной функции. ГнРГ является 10-амино-кислотным пептидом с коротким периодом полувыведения в 2-4 минуты. Он образуется в специальных секретирующих нейронах, которые появляются в процессе развития в обонятельной пластине и затем мигрируют в медиабазальный гипоталамус. Эти нейроны располагаются в медиальном возвышении и секретируют ГнРГ в определенном импульсном режиме («импульсный генератор») в портальные сосуды, по которым ГнРГ достигает гонадотрофы, находящиеся в аденогипофизе. ГнРГ связывается с рецепторами, относящимися к суперсемейству G-протеин-связанных семидоменных трансмембранных рецепторов. 1,4,5-трифосфатаза и диацил-глицерол играют роль вторичных мессенджеров для ГнРГ. Частота пульсации секреции ГнРГ регулируется синтезом и секрецией гипофизарных гонадотропинов.
Во время фолликулярной фазы медленное высвобождение ГнРГ - каждые 90-120 минут - активирует секрецию ФСГ. В ответ на стимуляцию ФСГ, созревающий в яичнике фолликул секретирует эстрадиол. Этот гормон осуществляет негативную обратную связь и ингибирует высвобождение ФСГ опосредованным снижением продукции ГнРГ через нейроны, содержащие гамма-аминобутировую кислоту, в дополнение к этому, возможно, имеется прямое воздействие на гипофиз. Эстрадиол участвует в положительной обратной связи, которая увеличивает частоту пульсации ГнРГ до 60 мин в фолликулярной фазе, а также непосредственно стимулирует секрецию ЛГ гипофизом. ЛГ стимулирует яичники, благодаря чему происходит дальнейшее увеличение секреции эстрадиола. Хотя в этот момент не происходит быстрого изменения пульсации ГнРГ, эстрадиол и другие регуляторные механизмы увеличивают чувствительность гипофиза к ГнРГ. Это повышение чувствительности приводит к быстрому увеличению продукции ЛГ (пику ЛГ), который стимулирует овуляцию. После овуляции разорванный фолликул (желтое тело) вырабатывает прогестерон. Этот гормон участвует в негативной обратной связи, увеличивая эндогенную опиоидную активность и, возможно, непосредственно снижая частоту пульсации ГнРГ до 1 импульса за 3-5 часов. Таким образом повышается синтез ФСГ в период лютеиново-фолликулярного перехода. По мере снижения концентрации прогестерона увеличивается частота пульсации ГнРГ, что способствует выбросу ФСГ.

Роль гипофиза

Гонадотрофы расположены в аденогипофизе и составляют приблизительно10% от всего пула гипофизарных клеток. Эти клетки синтезируют и секретируют ЛГ и ФСГ. Эти гормоны, а также тиреотропный (ТТГ) и хорионический гонадотропин человека (ЧХГ) принадлежат к семейству глико-протеиновых гормонов. Гонадотропины - функциональные гетеродимеры и состоят из альфа- и бета-субъединиц. Последовательность аминокислот альфа-субъединицы идентична для всех гликопротеиновых гормонов, в то время как бета-субъединица характеризуется различным аминокислотным составом и содержит уникальную информацию.
Синтез ФСГ и ЛГ чаще всего происходит в одних и тех же клетках. Секреция ФСГ тесно связана с экспрессией бета-субъединицы. Существует предположение о том, что в гонадотрофах находится минимальный запас ФСГ и большая часть его секретируется по конституциональному пути. Секреция ЛГ происходит по-другому: вначале ЛГ накапливается в органеллах, а затем под действием триггерного фактора осуществляется его высвобождение (регулируемый путь). Различные олигосахариды на бета-субъединице, возможно, обеспечивают внутриклеточную сортировку, в результате чего возможны различные механизмы секреции.
Дифференциальная экспрессия генов, которая ведет к продукции и высвобождению гонадотропинов клетками аденогипофиза зависит от ГнРГ и гормонов яичников через механизмы обратной связи. Замедление частоты пульсации ГнРГ усиливает экспрессию бета-субъединицы ФСГ и увеличивает амплитуду выработки Л Г. И наоборот, увеличение частоты пульсации ГнРГ активирует экспрессию бета-субъединицы ЛГ, усиливая высвобождение ФСГ. В результате этого амплитуда ЛГ снижается, в то время как его средняя концентрация в плазме увеличивается. Таким образом, влияние половых стероидов на пульсацию ГнРГ косвенно контролирует продукцию гонадотропинов аденогипофизом.
Во внутригипофизарной сети несколько механизмов играют важную роль в синтезе и секреции гонадотропинов. Гонадотрофы синтезируют и секретируют пептиды, входящие в семейство трансформирующих ростовых факторов (ТРФ). Активин является местным регулирующим протеином, который вовлечен в контроль за функцией гонадотрофов. Медленная пульсация ГнРГ усиливает синтез активина, который в свою очередь усиливает транскрипцию ФСГ. Быстрая пульсация ГнРГ стимулирует выработку фоллистатина, другого ТРФ-родственного протеина, который связывает активин. Таким образом снижается биодоступность активина и соответственно уменьшается синтез ФСГ. Дополнительно к местным регулирующим механизмам на экспрессию гонадотропинов влияют яичниковые трансформирующие факторы роста, такие как ингибин.

Роль яичников

Яичники тесно связаны с процессом регуляции менструального цикла через механизмы обратной связи. Помимо этого в яичниках содержится внутренняя сеть, включающая факторы, которые синтезируются локально и выступают как паракринные, так и аутокринные регуляторы гонадотропной активности. К интраовариальным регуляторам относятся семейство инсулиноподобных факторов роста (ИРФ), суперсемейство ТРФ и семейство эпидермальных ростовых факторов (ЭРФ). Более того, эти факторы участвуют в координации процесса развития фолликулов, стероидогенеза и овуляции.
Менструальный цикл яичников включает фолликулиновую и лютеиновую фазы. Фолликулиновая фаза характеризуется ростом доминантного фолликула и овуляцией. Обычно она составляет 10-14 дней. Однако эта фаза может значительно варьировать во времени и зависит от продолжительности менструального цикла у овулирующей женщины. Лютеиновая фаза начинается сразу после овуляции и представляет собой период, когда яичники вырабатывают гормоны, способные поддержать возможную имплантацию. Продолжительность этой фазы относительно постоянна и составляет в среднем 14 дней (12-15 дней). Фазы менструального цикла будут описаны более подробно в следующем разделе.
Примордиальные фолликулы являются основными репродуктивными единицами, включающими пул «спящих» ооцитов. Морфологически они состоят из первичного ооцита, окруженного одним слоем сквамозных гранулезных клеток и базальной мембраной. У них нет кровоснабжения. Эти примордиальные фолликулы развиваются между 6-м и 7-м месяцем гестации и представляют из себя полный запас яичниковых фолликулов.
Фоликулярное развитие начинается с перехода «спящего» примордиального фолликула в фазу роста. Точные механизмы, контролирующие первичное вступление примордиального фолликула в фазу роста, до сих пор до конца не исследованы. Высказывается предположение о том, что пул оставшихся фолликулов находится под постоянным тоническим «ингибирующим» контролем. Первичный процесс созревания приводит к индукции роста некоторых примордиальных фолликулов, при этом соседние фолликулы остаются неактивными в течение месяцев и даже лет. Предполагается, что постепенная активизация фолликулов представляет из себя длительный процесс, который начинается сразу после формирования пула эмбриональных клеток и заканчивается с истощением фолликулярного аппарата. Этот сложный процесс не зависит от гонадотропинов. На основании нескольких исследований было высказано предположение о том, что за включение примордиального фолликула в процесс развития отвечает внутрияичниковая сигнальная система, включающая некоторых членов семейства ТРФ. Также известно, что для полноценного роста и развития примордиального
фолликула необходим тесный клеточный контакт с клетками гранулезы и ооцитом. Эти клетки через щелевые мостики семейства коннексинов передают к и от ооцитов различные факторы, питательные вещества и продукты распада.
Существует теория, что ооцит сам влияет на свою гибель, секретируя различные факторы. Этот процесс включает выработку двух ростовых факторов, относящихся к ТРФ-β которые вырабатываются ооцитами в начале развития фолликула, ростовой дифференцирующий фактор (РДФ)-9 и костный морфогенный белок (КМБ)-15. В исследовании на мышах с выключенными рецепторами было показано, что ооцит активирует пролиферацию клеток гранулезы через эти ростовые факторы, в ответ на это клетки гранулезы вырабатывают факторы (например, фоллистатин, kit-лиганд), которые снижают ингибирующее влияние (например, ингибина А, мюллеровой ингибирующей субстанции) и способствуют стимуляции роста ооцита.
К настоящему времени описаны несколько местных факторов, а в будущем будет выявлено их большое количество. Продолжающееся исследование этих ростовых факторов и гормонов поможет определить физиологию процесса активизации примордиальных фолликулов. Количество терминальных клеток ограничено, и каждое полноценное созревание фолликулов уменьшает запас клеток. Любые заболевания, которые приводят к уменьшению терминальных клеток или ускоряют активизацию фолликулов, могут привести к раннему истощению запаса фолликулов и, таким образом, к преждевременному прекращению репродуктивной функции.
Развитие первичного фолликула является первым этапом фолликулярного роста. Первичный фолликул отличается от примордиального несколькими особенностями. Ооцит начинает расти. Частью процесса роста является образование прозрачной зоны (zona pellucida). Она представляет из себя толстый слой гликопротеинов, которые, скорее всего, синтезируются ооцитом. Этот слой полностью окружает ооцит и является барьером между ооцитом и клетками гранулезы. Он выполняет ряд функций, необходимых для защиты ооцита и оплодотворения. В итоге клетки гранулезы проходят ряд морфологических изменений от сквамозных до кубических. Этот этап развития может длиться до 150 дней.
Переход к вторичному фолликулу происходит при достижении ооцитом максимального размера (120 нм в диаметре), пролиферации клеток гранулезы и появления клеток теки. Точный механизм появления клеток теки изучен недостаточно, однако предполагается, что они образуются из прилежащей мезенхимы яичников (фибробласты стромы) по мере продвижения развивающегося фолликула в мозговое вещество яичника. Развитие этого слоя дает возможность формироваться внутренней и наружной теке. С развитием клеток теки фолликул получает кровоснабжение, несмотря на то что клетки гранулезного слоя остаются не васкуляризироваными. Клетки гранулезы вторичного фолликула вырабатывают рецепторы к ФСГ, эстрогенам и андрогенам. Эта фаза может занимать до 120 дней, возможно, это происходит из-за длительного периода удвоения клеток гранулезы (>250 часов).
Дальнейшее развитие приводит к формированию третичного фолликула, или ранней антраль-ной фазе. Эта фаза характеризуется образованием антрума, или полости в фолликуле. Антральная жидкость содержит стероиды, белки, электролиты, протеогликаны, а также ультрафильтрат, который образуется при диффузии через базальную пластину. Для этой фазы также характерна дальнейшая дифференцировка клеток теки. Субпопуляции тека-интерстициальных клеток развиваются в пределах внутренней теки, содержат рецепторы к ЛГ и клетки обеспечивают стероидогенез. Затем начинается дифференцировка клеток гранулезы. Начиная с базальной пластины, клетки делятся на слои следующим образом: мембрана, периантральный слой, яйценосный бугорок и corona radiata. На процесс развития влияет выработка ФСГ и не идентифицированные сигналы, получаемые от ооцита. Предполагается, что ооцит-зависимый фактор (РДФ-9) является неотъемлемым компонентом этого процесса. Изменение концентрации РДФ-9 влияет на формирование того или иного слоя. Кроме того, клетки гранулезы в ответ на стимуляцию ФСГ вырабатывают активин, который является членом семейства ТРФ. Активин состоит из двух вариантов β-субъединиц: βА и βВ, которые соединены между собой дисульфидными мостиками. Различные комбинации этих субъединиц дают начало разным активинам (активин А [βА, βА], АВ [βА, βВ] или ВВ [βВ, βВ]). Скорее всего, активины не являются гормонами, так как концентрация их в крови постоянна и не зависит от менструального цикла и его свободная фракция в крови не определяется. Основная роль активинина заключается в активации рецепторов к ФСГ в клетках гранулезы и усилении фолликулогенеза.
Рост фолликула в ранней антральной фазе осуществляется в медленном и постоянном темпе. Фолликулы достигают диаметра 400 нм. Основным фактором роста фолликула на данном этапе является ФСГ-стимулированные митозы клеток гранулезы. До этого момента выживание и рост фолликулов в основном не зависят от гонадотропинов. В препубертате и у женщин, принимающих контрацептивы, до этой стадии фолликулы находятся на разных этапах развития. На этом этапе фолликулогенеза для их дальнейшего роста и развития необходимо наличие ФСГ. Если не будет ФСГ в достаточном количестве, фолликулы подвергнутся инволюции.
Морфологическая единица - фолликул, состоящий из клеток теки и гранулезы, является еще и самостоятельной гормональной единицей, ответственной за продукцию эстрогенов. Клетки теки и гранулезы находятся под непосредственным влиянием ЛГ и ФСГ соответственно. Гонадотропины повышают продукцию цАМФ и активность транскрипционного фактора ФС-1 в соответствующих клетках. В клетках теки под воздействием Л Г происходит увеличение ЛГ-рецепторов на поверхности клеток и увеличение экспрессии и активности StAR, P450scc, ЗР-ГСД-П, Р450с17, необходимых для усиления продукции андрогенов. ФСГ усиливает продукцию клетками гранулезы ароматазы и 17р-ГСД.
Андрогены могут формироваться по одному из двух путей: Д5 путь, при котором в качестве предшественника используется ДГЭА, и Д4 путь - синтез андрогенов из 17-ОН-прогестерона. Однако у человека Д4 путь представлен минимально. Это происходит из-за того, что 17,20-лиаза имеет гораздо большее сродство к 17-ОН-прегненолону, чем к 17-ОН-прогестерону. Таким образом, основным предшественником половых гормонов у человека является ДГЭА.
Андрогены, в основном андростендион, проходят через базальную пластину фолликула и становятся основным предшественником эстрогенов. Путь биосинтеза эстрадиола определяется типом 17р-ГСД. У человека было выявлено семь типов 17Р-ГСД, каждый из которых имеет сродство к определенным стероидам. В клетках гранулезы в основном представлена 17р-ГСД типа 1, которая редуцирует молекулу эстрона, превращая ее в эстрадиол. 17р-ГСД типа 3 в основном обнаруживается в клетках Лейдига и способствует переходу андростендиона в тестостерон. 17Р-ГСД типа 5 находится в клетках теки и также способствует переходу андростендиона в тестостерон. Таким образом, основной путь биосинтеза эстрадиола осуществляется в клетках гранулезы при ароматизации андростендиона в эстрон, при участии ароматазы и последующей редукции молекулы эстрона в эстрадиол при участии 17Р-ГСД1 типа 1.

{module директ4}

Необходимость участия эстрадиола в фолликулогенезе, а также механизмы положительной и отрицательной обратной связи с гипофизом достаточно изучены. Однако роль эстрогенов в местном процессе созревания и роста фолликула остается противоречивой. Совершенно очевидно, что эстрогены являются синергистами с ФСГ в фолликулярной фазе, так как они увеличивают экспрессию рецепторов к ЛГ и ФСГ, стимулируя пролиферацию клеток гранулезы, а также усиливают активность ароматазы. На основании исследования, проведенного на мышах с выключенной активностью ароматазы, было высказано предположение о местной роли эстрогенов. Первично у этих мышей были большие антральные фолликулы, однако через один год не было обнаружено ни антральных, ни вторичных фолликулов, а примордиальные подверглись атрезий. Однако ооциты этих мышей in vitro способны созревать и формировать бластоцисту. Очевидно, что рецепторы к эстрогенам имеются как в клетках гранулезы, так и в клетках теки. Исследования на мышах с выключенными α-эстрогеновыми рецепторами показали, что эти мыши бесплодны и у них нет граафовых пузырьков. При этом мыши с выключенными β-эстрогеновыми рецепторами способны к деторождению. У людей встречаются случаи развития фолликулов при отсутствии в организме секреции эстрадиола. Такой случай наблюдался у женщины с дефицитом CYP 17а, у которой при введении гонадотропинов был отмечен рост фолликула. При экстракорпоральном оплодотворении был отмечен рост эмбриона, однако, к сожалению, беременность не наступила.
Внутриовариальные факторы играют решающую роль как в фолликуло- так и в стероидогенезе. Ооцит-продуцируемый фактор РДФ-9 выделяется в течение всего процесса фолликулогенеза. Считается, что этот фактор не только запускает дифференцировку клеток гранулезы, но также обладает стимулирующим влиянием на клетки теки и ингибирующим на формирование клеток желтого тела. Исследования in vitro показали, что ИРФ-1 и ИРФ-2 усиливают пролиферацию клеток гранулезы и секрецию эстрадиола. Однако было высказано предположение о том, что в процессе созревания фолликула доминирующую роль играет скорее ИРФ-2, нежели ИРФ-1. Этот факт может объясняться отсутствием экспрессии ИРФ-1 в клетках гранулезы доминантного фолликула. Более того, у женщин с синдромом Ларона (отсутствие ИРФ-1) возможна овуляция при стимуляции гонадотропинами. Этот факт говорит о том, что наличие ИРФ-1 не является необходимым фактором фолликулогенеза.
Клетки гранулезы вырабатывают другие гормоны, которые регулируют фолликулогенез: например, синтезируют α-субъединицу, которая соединяется с β-субъединицей и образует гетеродимеры, известные как ингибин А (αβА) или ингибин В (αβВ). Роль ингибина в фолликуло- и стероидогенезе непрямая, за счет подавления продукции ФСГ в гипофизе. Концентрации ингибина А и В зависят от менструального ритма. Уровень циркулирующего ингибина А возрастает в поздней фолликулярной фазе и сохраняется высоким в тенение всей лютей-новой, в то время как концентрация ингибина В зеркально отражает концентрацию ФСГ. Несмотря на то что уровень ингибина В в сыворотке возрастает соответственно увеличению размера клеток гранулезы в ответ на стимуляцию ФСГ, фолликулярная концентрация ингибина В не зависит от размера фолликула. Было высказано предположение о том, что концентрация в сыворотке ингибина В отражает объем клеток гранулезы и может служить индикатором роста овариального резерва. Так как ингибин В является первичным ингибитором продукции ФСГ гипофизом в фолликулярной фазе при отсутствии эстрадиола, измерение базального уровня ФСГ может быть непрямым маркером овариального резерва.
Антральная фаза характеризуется интенсивным ростом фолликула (1-2 мм/день) и зависит от концентрации гонадотропинов. В ответ на стимуляцию ФСГ антральный фолликул быстро растет и достигает 20 мм в диаметре преимущественно за счет скопления антральной жидкости. Тека-клетки продолжают дифференцироваться в интерстициальные, которые продуцируют растущее количество андростендиона для последующей его ароматизации в эстрадиол. Клетки гранулезы продолжают дифференцироваться друг от друга. Мембранный слой под воздействием ФСГ приобретает рецепторы к ЛГ. Это отличает мембранный слой от кумулятивного слоя, в котором нет рецепторов к ЛГ. Окончательное развитие в зрелый фолликул представляет из себя избирательный процесс, в результате которого чаще всего получается один доминантный фолликул, готовый к овуляции.
Процесс отбора начинается в середине лютеиновой фазы предыдущего цикла. Повышение эстрогенов вызывает преовуляторное усиление ФСГ-активности внутри фолликула, при этом по принципу обратной связи тормозит выработку ФСГ гипофиза. Снижение гипофизарной секреции ФСГ приводит к прекращению гонадотропиновой поддержки меньших антральных фолликулов, приводя к их атрезий. Несмотря на снижение концентрации ФСГ, доминантный фолликул продолжает расти, увеличивая массу гранулезных клеток с большим количеством рецепторов к ФСГ. Повышенная васкуляризация клеток теки обеспечивает избирательную доставку ФСГ к доминантному фолликулу, несмотря на снижение концентрации ФСГ в сыворотке. Повышенный уровень эстрогенов в фолликуле облегчает активизацию рецепторов ЛГ клеток гранулезы фолликулостимулирующим гормоном, что позволяет фолликулу прореагировать на овуляторный выброс Л Г. В отсутствие эстрогенов рецепторы к ЛГ на поверхности клеток гранулезы не развиваются.
Выброс ЛГ является абсолютным условием овуляции и созревания ооцита. Усиленная выработка ЛГ в середине цикла происходит из-за повышенной чувствительности гипофиза к ГнРГ. Сенситизация обусловлена положительной обратной связью между экспоненциальным ростом концентрации эстрогенов и, возможно, ингибина А. Результатом этого выброса становится возобновление мейоза I в ооците с высвобождением полярного тела непосредственно накануне овуляции. Есть основания предполагать, что клетки гранулезы секретируют ингибитор созревания ооцитов (ИСО), который взаимодействует с яйценосным бугорком и таким образом блокирует процесс мейоза в течение фолликулогенеза. Теоретически считается, что ИСО оказывает свое блокирующее действие посредством высвобождения цАМФ в яйценосном бугорке, который проникает в ооцит и останавливает мейотическое созревание. Выброс ЛГ превышает блокирующее действие ИСО, уменьшая концентрацию цАМФ и увеличивая внутриклеточную концентрацию кальция, позволяя возобновить мейоз.
Непосредственно перед овуляцией увеличивается продукция прогестерона, что, возможно, отчасти и является причиной пика ФСГ в середине цикла. Пик ФСГ стимулирует продукцию адекватного количества рецепторов к ЛГ на клетках гранулезы. ФСГ, ЛГ и прогестерон индуцируют экспрессию протеолитических ферментов, которые разрушают коллаген в фолликулярной стенке и повреждают ее. Увеличивается продукция прогестерона, благодаря чему, возможно, происходит сокращение гладкомышечных клеток, которые усиливают выталкивание ооцита.
Выброс ЛГ продолжается приблизительно 48-50 часов. Через 36 часов после начала выброса Л Г происходит овуляция. Сигнал обратной связи для остановки выброса Л Г неизвестен. Возможно, повышение концентрации прогестерона по механизму негативной обратной связи тормозит гипофизарную секрецию путем снижения частоты пульсации ГнРГ. Непосредственно перед овуляцией ЛГ также подавляет активность собственных рецепторов, которые уменьшают активность функциональной единицы гормона. В результате снижается продукция эстрадиола.
После овуляции и в ответ на Л Г, клетки гранулезы и интерстициальные клетки теки, оставшиеся в овулировавшем фолликуле, дифференцируются в гранулезо- и тека-лютеиновые клетки, образуя соответственно желтое тело. Л Г также индуцирует продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), который играет важную роль в развитии сосудистой сети желтого тела. Вновь образованные сосуды пенетрируют сквозь базальную мембрану и активируют биосинтез прогестерона из ЛПНП в гранулезо-лютеиновых клетках. После овуляции происходит активизация Л Г рецепторов в лютеиновых клетках при помощи неизвестного механизма. Это является решающим фактором в поддержании базального уровня Л Г для сохранения желтого тела.
Для выработки гормонов желтым телом необходимо взаимодействие тека-лютеиновых и гранулезо-лютеиновых клеток, так же как и в преовуляторном фолликуле. В ответ на ЛГ и чХГ, тека-лютеиновые клетки усиливают экспрессию всех ферментов, участвующих в синтезе андростендиона. В гранулезо-лютеиновых клетках при участии ЛГ увеличивается активность ароматазы для ароматизации андрогенов в эстрогены. Главное отличие гранулезо-лютеиновых клеток от преовуляторных клеток гранулезы заключается в индукции экспрессии P450scc и Зр-ГСД, которые дают возможность клеткам синтезировать прогестерон. Секреция
прогестерона и эстрадиола происходит эпизодически и коррелирует с пульсацией ЛГ. ФСГ минимально влияет на выработку прогестерона, однако продолжает стимулировать продукцию эстрадиола в лютеиновую фазу. Концентрация прогестерона возрастает и достигает своего пика примерно на 8-й день лютеиновой фазы, которая длится приблизительно 14 дней.
Процесс обратного развития желтого тела (программированная клеточная смерть) начинается приблизительно на 9-й день после овуляции. Механизмы инволюции желтого тела до конца не выяснены. Как только происходит лютеолизис, начинается быстрое снижение концентрации прогестерона. На основании ряда исследований можно высказать предположение о роли эстрогенов в лютеолизисе. Это было показано при прямом введении эстрогенов в яичник, содержащий желтое тело. На основании экспериментальных данных можно высказать предположение о том, что непосредственно перед лютеолизисом в желтом теле происходит процесс активации ароматазной активности. Повышение ароматазной активности происходит в ответ на стимуляцию гонадотропинами (ЛГ и ФСГ), при этом в лютеиновой фазе, скорее всего, ФСГ играет большую роль. Таким образом, происходит снижение активности Зр-ГСД. Это снижение может привести к уменьшению концентрации прогестерона и, соответственно, к лютеолизису. Более того, местные модуляторы, такие как окситоцин, вырабатываемый клетками желтого тела, участвуют в синтезе прогестерона. Другие исследователи поддерживают роль простагландинов в процессе лютео-лизиса. Экспериментальные данные дают основание предположить, что PGF2a, который секретируется в матке или яичниках в лютеиновой фазе, стимулирует цитокины, такие как фактор некроза опухолей (ФНО), в результате этого возникает апоптоз и, как следствие, деградация желтого тела.
Известно, что в процесс лютеолизиса вовлечены протеолитические ферменты. Предполагается, что в процессе лютеолизиса повышается активность матриксных металлопротеиназ. Известным модулятором выработки матриксных металлопротеиназ является чХГ. Этот факт может играть важную роль на ранних сроках беременности, когда чХГ препятствует регрессии желтого тела. Однако при отсутствии беременности желтое тело уменьшается, что приводит к снижению концентрации прогестерона, эстрадиола и ингибина А. Снижение концентрации этих гормонов приводит к повышению пульсации ГнРГ и секреции ФСГ. Возрастающая концентрация ФСГ стимулирует следующую когорту фолликулов и индуцирует новый менструальный цикл.

Роль матки

Основной функцией матки является размещение и обеспечение жизнедеятельности плода. Эндометрий - внутренний слой полости матки, который дифференцируется в течение менструального цикла таким образом, что он может удержать и питать зародыша. Гистологически эндометрий представлен эпителием, формирующим железы, и стро-мой, которая содержит стромальные фибробласты и межклеточный матрикс. Эндометрий морфологически делится на два слоя: базальный и функциональный. Базальный слой непосредственно примыкает к миометрию и содержит железы, а также поддерживающие сосуды. Он поставляет компоненты, необходимые для развития функционального слоя. Функциональный слой является динамичным слоем, который регенерирует в каждом последующем цикле. В этом слое может происходить имплантация бластоциты.
В течение менструального цикла развитие эндометрия происходит в ответ на стимуляцию гормонами яичников. Как и другие эндокринные органы, матка содержит ряд местных факторов, которые модулируют гормональную активность. Фазы эндометрия координированы с овуляторными фазами. Во время фолликулярной фазы эндометрий проходит пролиферативную фазу. Она начинается в момент наступления менструации и заканчивается с овуляцией. В период лютеиновой фазы эндометрий проходит фазу секреции. Она начинается во время овуляции и заканчивается непосредственно перед менструацией. Если имплантация не произошла, наступает дегенеративная фаза. В этой фазе проходит менструация. Далее фазы эндометрия будут рассматриваться более подробно.
Во время фолликулярной фазы яичники вырабатывают эстрогены, которые стимулируют железы в базальном слое к формированию функционального слоя. Эстрогены способствуют усилению экспрессии генов цитокинов и различных ростовых факторов, включая ЭРФ, ТРФос и ИРФ. Ростовые факторы создают микросреду в пределах эндометрия для усиления эффекта гормонов. В начале менструального цикла эндометрий тонкий, обычно менее 2 мм. Железы эндометрия тонкие и прямые, и направляются от базального слоя к поверхности внутренней полости матки. По мере развития эндотелия и стромы появляются эстрогеновые и прогестероновые рецепторы. Спиральные кровеносные сосуды из базального слоя устремляются через строму, чтобы поддерживать кровоснабжение эндометрия. В конечном итоге функциональный слой покрывает всю полость матки и достигает толщины 3-5 мм (общая толщина 6-10 мм). Эта фаза называется пролиферативной.
После овуляции яичник вырабатывает прогестерон, который тормозит дальнейшую пролиферацию эндометрия. Эти механизмы, возможно, осуществляются при помощи антагонистов эстрогеновых рецепторов. Прогестерон дезактивирует рецепторы к эстрогенам и способствует метаболизму эстрадиола в эндометрии путем стимуляции активности 17р-ГСД и превращения эстрадиола в его менее активный метаболит эстрон. Во время лютеиновой фазы железистый эпителий аккумулирует гликоген и начинает секретировать гликопептиды и протеины в полость матки. Это и является тем жидким субстратом, который поддерживает находящуюся в свободном движении бластоцисту. Прогестерон также стимулирует дифференцировку эндометрия и вызывает гистологические изменения. Железы становятся значительно более извилистыми, спиральные сосуды становятся еще более скрученными и приобретают вид штопора. Строма становится очень отечной в результате повышенной проницаемости капилляров. Клетки выглядят увеличенными и полиэдральными. Этот процесс называется предецидуализация. Эти клетки очень активны и хорошо отвечают на гормональные импульсы. Они вырабатывают простагландины наравне с другими факторами, участвующими в менструации, имплантации и беременности. Эта фаза называется секреторная.
Если не происходит имплантации эмбриона, начинается дегенеративная фаза. Эстрогены и прогестерон вызывают выработку простагландинов PGF2a и PGE2. Простагландины в свою очередь вызывают прогрессирующую вазоконстрикцию и расслабление спиральных сосудов. Вазомоторные реакции вызывают ишемию эндометрия и реперфузионную травму. В конечном итоге внутри эндометрия развивается кровотечение с формированием гематомы. Прогестерон активирует триггеры активности ММР, которые способствуют деградации внеклеточного матрикса. По мере прогресси-рования ишемии и процесса деградации, функциональный слой некротизируется и выбрасывается вместе с менструацией в виде крови и эндометрия. Кровопотеря при нормальной менструации составляет приблизительно от 25 до 60 мл. Несмотря на то что PGF2a является потенциальным стимулятором сокращения миометрия и таким образом уменьшает послеродовое кровотечение, он практически не влияет на менструальное кровотечение. Основным механизмом, участвующим в ограничении кровопотери, являются тромбиновые пробки и эстроген-ассоциированное заживление базального слоя посредством реэпитализации эндометрия, которое начинается в ранней фолликулярной фазе следующего менструального цикла.
Если зачатие произошло, имплантация может возникнуть в эндометрии в середине секреторной (лютеиновой) фазы. В это время эндометрий обладает достаточной толщиной и запасом питательных веществ. Синцитиотрофобласт непосредственно секретирует чХГ, который сохраняет желтое тело и поддерживает секрецию прогестерона, необходимого для полного развития децидуальной оболочки эндометрия.
Таким образом, яичник проходит две фазы в течение менструального цикла: фолликулярную и лютеиновую. Эндометрий - три фазы, которые синхронизируются с фазами яичников. Эти сложные механизмы обратной связи между яичниками и гипоталамо-гипофизарной осью регулируют менструальный цикл. Во время фолликулярной фазы яичники секретируют эстрадиол, который стимулирует эндометрий. После овуляции (лютеиновая фаза) яичники продуцируют эстрогены и прогестерон, которые активируют выпрямление эндометрия и подготавливают его к секреторной фазе. В цикле, не закончившемся беременностью, развивается лютеолизис, который приводит к прекращению выработки гормонов. Этот перерыв гормонального выброса приводит к дегенеративной фазе и началу менструации.

Основой репродуктивной системы женщины является связь гипоталамус - гипофиз - яичник, правильное функционирование которой обеспечивает созревание полноценной яйцеклетки, изменение структуры эндометрия, необходимое для нормальной имплантации эмбриона, правильное функционирование эпителия маточных труб для продвижения оплодотворенной яйцеклетки в матку, имплантацию и сохранение ранней беременности.

Высшим органом регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы является центральная нервная система, путем целого комплекса прямых и обратных взаимодействий обеспечивающая стабильность работы системы репродукции.

Гипоталамус (участок головного мозга) является центром регуляции менструального цикла. С помощью рилизинг-гормонов гипоталамус управляет работой гипофиза (железа в основании головного мозга). Гипофиз в свою очередь регулирует работу всех желез внутренней секреции - вырабатывает фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Под влиянием гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ и пролактина) осуществляются циклические изменения в яичниках - созревание яйцеклетки и овуляция.Так же уровень АМГ- гормон вырабатывается фолликулами яичников женского организма, показатель репродуктивной возможности конкретной женщины.Средними показателями уровня антимюллерова гормона являются цифры от 1 до 12 нг/мл. эти показатели свидетельствуют о высоком овариальном резерве.Амг для эко должно быть не менее 1,0 нг/мл

При большинстве гипоталамо-гипофизарных заболеваний у женщин развивается менструальная дисфункция вплоть до аменореи.

Гипоталамо-гипофизарная недостаточность

Эта патология характеризуется снижением уровня гормонов гипоталамуса, приводящее к гипоменструальному и гиперменструальному (реже) синдрому, - скудные или обильные менструации.

У женщин с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью матка уменьшена, шейка матки имеет коническую форму, трубы удлиненные, тонкие, извитые, влагалище узкое. Такое патологическое состояние называют половым инфантилизмом. Такие анатомические особенности половых органов играют определенную роль в происхождении бесплодия, но основное значение имеет отсутствие овуляции.

Диагностика гипоталамо - гипофизарной дисфункции

Для диагностики нарушений в гипоталамо-гипофизарной-яичниковой системе необходим весь спектр клинико-лабораторных, биохимических исследований крови, исследований на гормоны, рентгенологический снимок черепа (области турецкого седла, где находится гипофиз). Информативным является измерение базальной температуры. В период овуляции отмечается увеличение ректальной температуры в среднем на 1 °С. При недостаточности лютеиновой фазы отмечается укорочение второй фазы цикла, разница температуры в обе фазы цикла составляет менее 0,6 °С.

Проводится ультразвуковое сканирование роста фолликулов и толщины эндометрия в течение всего менструального цикла.

Проводится биопсия эндометрия за 2-3 дня до начала менструации, позволяющая определить функциональные возможности эндометрия, лапароскопия.

Информативным методом исследования гипофиза является компьютерная томография (КТ). Рентгеновское КТ-исследование головы позволяет выявить изменения плотности гипофиза, дифференцировать микро- и макроаденомы, «пустое» седло и кисты от нормальной ткани гипофиза.

Для диагностики новообразований гипоталамо-гипофизарной области применяется МРТ-исследование. Нормальный гипофиз на МРТ имеет очертания эллипса. МРТ позволяет различить стебель гипофиза, малейшие изменения структуры гипофиза, отдельные кисты, кистозную опухоль, кровоизлияния, кистозное перерождение гипофиза. Преимущество МРТ - исследования в отсутствии рентгеновского облучения, что дает возможность многократно проводить обследования больного в динамике.

Многие считают, что репродуктивная жизнь женщины – все, что связано менструальным циклом, с оплодотворением, с беременностью и с родами – это все, грубо говоря, происходит «внизу живота». Конечно, это не так, и даже если разбираться только с менструальным циклом и менструацией, то можно узнать следующее.

При менструальном цикле происходят периодические изменения во всем организме женщины, начиная с «самого верха», ведь обеспечить зачатие и развитие плода только «низ живота» не в состоянии.

Даже сама менструация – это не просто кровотечение вследствие отторжения ненужного эндометрия. Это результат двухфазного цикла, который регулируется «слаженной игрой» целого оркестра инструментов.

И важнейшую роль в нем играет среднее звено, связывающее подчиненные структуры головного мозга и доводящие эти командные сигналы с применением обратной связи до главной эндокринной железы женских половых органов – яичников. Это так называемая гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система.

Но было бы несправедливо рассказать только об этой одной структуре, не затронув «крайних» отделов: ведь есть кое-что, главнее гипоталамуса, и есть структуры, которые находятся в подчинении у яичников. Вместе все эти структуры составляют пять основных уровней регуляции, и благодаря их работе существует человечество. Перечислим их, начиная с самых главных:

• кора головного мозга;
• гипоталамус;
• гипофиз;
• яичники;
• матка;
• другие органы – мишени, которые регулируются половыми гормонами (влагалище, молочная железа).

Рассмотрим кратко, как влияют на женскую репродуктивную функцию эти уровни иерархии, объединенные в одну систему благодаря сложной и многоступенчатой системе обратной связи.

Говоря примитивным языком, именно корой мы «мыслим». Кора головного мозга (по крайней мере, для человека) является самой сложной структурой, известной нам во всем изученном мире. Но это вовсе не значит, что женщина, «подумав», может сознательно задерживать или ускорять менструальный цикл, вызывать овуляцию по желанию, и творить иные чудеса. Роль коры совсем иная.

Кора интегрирует все сигналы из внешнего мира, формирует цельную картину, и помимо нашей воли формирует нейрохимические сигналы, которые представлены нейромедиаторами. Так, известны эндорфины или «гормоны удовольствия» ГАМК – ергическая и серотониновая система, адреналин и норадреналин. Эти сигналы достигают гипоталамуса, и подчиняют его своей воле.

Гипоталамус

Гипоталамические нейроны, выполняя приказы из главного центра, секретируют очень много так называемых рилизинг – факторов, но нас интересует гонадотропин – рилизинг – гормон. Именно с этого вещества, который является «командиром» для гонадотропных гормонов гипофиза, и начинается гипоталамо – гипофизарно – яичниковая «ось».

Как это происходит? Мы видим сложную и сопряженную работу нейромедиаторов: дофамин помогает секретировать гонадотропный рилизинг – фактор, но при этом одновременно влияет на нижележащий уровень – на гипофиз, тормозя синтез пролактина.

Норадреналин помогает в момент овуляции синтезировать и секретировать в кровь гипоталамический рилизинг – фактор, а на серотонин выпадает задача контролировать лютеинизирующий гормон, который тоже вырабатывается в гипофизе, то есть «ниже» гипоталамуса.

Опиаты или энкефалины и эндорфины, гормоны удовольствия», воюют против дофамина, подавляют секрецию лютеинизирующего гормона. Ко всему прочему, в гипоталамусе, первом звене этой системы, кроме рилизинг-либеринов, которые стимулируют работу гипофиза и способствуют высвобождению в кровь его гормонов, вырабатываются еще и статины, которые запрещают активность гипофиза и тормозят выработку его гормонов.

Что касается гонадотропного фактора, который нас интересует, то он медленно выделяется в кровь путем пульсации, которая совершается с частотой примерно 1 выброс каждые час–полтора. У женщин ритм этой секреции гонадолиберина немного меняется: чаще выбросы происходят перед овуляцией, а во вторую, прогестероновую фазу цикла, их частота минимальна.

Гипофиз

Этот небольшой серо–розовый шарик, величиной с крупную горошину, играет исключительно важную роль в нормальной регуляции менструального цикла: он выделяет гонадотропные гормоны – ФСГ или фолликулостимулирующий гормон, и ЛГ или лютеинизирующий гормон. Также из гормонов гипофиза, имеющих отношение к репродуктивной функции, относится пролактин.

Гипофиз является органом, который может выделять гонадотропные гормоны как тонически (постоянно), так и циклически (периодически). В первом случае результатом является такая работа яичников, как постоянный цикл развития фолликулов и синтез эстрогенов. В результате циклического процесса возникает чередование эстрогеновой и прогестероновой фазы и формируется их высокое, пиковое значение перед овуляцией. Что же делают эти гормоны? Вот основные эффекты:

• ФСГ отвечает за постоянный, поочередный рост и созревание фолликулов, количество которых заложено внутриутробно и за продукцию эстрогенов;
• ЛГ вызывает образование андрогенов (которые являются предшественниками эстрогенов), помогает фолликулу разорваться, и яйцеклетке выйти. Этот гормон также стимулирует образование прогестерона путем перестройки гранулезных клеток (остатков фолликула после выхода яйцеклетки);
• Пролактин вызывает подготовку организма к беременности, родам и грудному вскармливанию: вызывает рост молочных желез, стимулирует синтез молока в них, способствует липолизу, или расщеплению жира. Немного снижает кровяное давление, а в высокой концентрации тормозит созревание фолликулов.

Яичники

Яичники – это послушный исполнительный орган, исполняющий волю гипоталамуса и гипофиза, но сам он «отыгрывается» на подчиненных структурах – например, на эндометрии. Задача яичников – производить зрелые яйцеклетки, готовить их к оплодотворению. А для этого необходимо, чтобы вначале созрел фолликул.

Именно это образование является основной структурной и действующей единицей яичников. Всего науке известны четыре типа фолликула, но на самом деле – это разные стадии развития одного и того же фолликула.

Примордиальные фолликулы образуются еще на этапе внутриутробного развития, и в них содержится половинный набор хромосом, так называемый гаплоидный. Они продолжают существовать всю жизнь. Всего в обоих яичниках у девочки к моменту рождения находится около полумиллиона таких первичных зародышевых фолликулов, каждый из которых представляет собой яйцеклетку. Именно примордиальные фолликулы начинают усиленно размножаться и созревать, под влиянием гормонов, которые выделяет гипофиз.

Вначале возникает первичный фолликул, затем вторичный фолликул, и фолликул созревает. Внутри фолликула находится зрелая, готовая к оплодотворению яйцеклетка. Теперь необходим разрыв фолликула и этот процесс тоже контролируется гормонами гипофиза.

Каждая женщина на протяжении одного менструального цикла тратит один фолликул, который постепенно проходит все стадии созревания, включая овуляцию. Нетрудно посчитать, что за весь детородный или фертильный возраст у женщины обычно бывает около 400 менструальных циклов, если даже грубо представить, что каждый цикл длится один месяц. Остальные фолликулы постепенно подвергаются атрезии и не используются. Таким образом, женщина тратит всего лишь 0,1% от заложенных ей природой фолликулов.

После того как произошла овуляция, в действие под влиянием лютеинизирующего гормона вступают клетки, которые раньше составляли мембрану фолликула. Теперь, когда яйцеклетка вышла, эти клетки формируют структуру, которая называется желтым телом.

Желтое тело продуцирует гормон прогестерон, который подготавливает женский организм к беременности. Но в том случае, если оплодотворение не произошло, то желтое тело, проработав «вхолостую», через 2 недели полностью прекращает свою деятельность и исчезает. В том же случае, если наступает беременность, то возникает длительно существующее желтое тело беременности.

Поэтому каждой женщине нетрудно запомнить, что каждый менструальный цикл находит свое отражение в яичниковом цикле, и он состоит из 2 последовательных фаз: фолликулярной и лютеиновой.

Первая фаза начинается сразу после месячных и заканчивается выходом созревшей яйцеклетки или овуляцией. Также фолликулярная фаза называется эстрогеновой, поскольку именно в этот период фолликулы синтезируют гормон эстрадиол, а также другие гормоны, которые и обуславливают женский фенотип.

Вторая фаза — лютеиновая или прогестероновая, является завершающей фазой, и представляет собой подготовку женского организма к беременности, продолжаясь от овуляции и до наступления месячных или до наступления беременности.

Гормоны

Говоря об гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, нужно помнить, что на каждом из этих этапов идет выработка гормонов, а также ответ нижележащих иерархически подчиненных отделов методом обратной связи вышележащим. Яичник также полностью вписывается в эту иерархию и секретирует три основных типа половых стероидных гормонов.

Это эстрогены, среди которых лидирует эстрадиол, это гестагены, среди которых главным является прогестерон, и мужские половые гормоны или андрогены. В их производстве принимают участие клетки гранулезный мембраны или гранулезы, клетки, которые находятся внутри фолликула и составляют его оболочку, а также желтое тело.

Мы не будем подробно описывать эффекты гормонов, поскольку эти вопросы освещены в соответствующих статьях. Рассмотрим тот орган, который лежит за пределами яичниковой оси и находится еще ниже в иерархии соподчинения. Матка – главный «исполнитель» гормональных приказов яичников

Именно матка, ее мышечный слой — миометрий, ее внутренняя выстилающая поверхность или эндометрий, подвергается циклическому изменению — в первую очередь под влиянием гормонов яичников.

Для первой фазы менструального цикла или для фолликулярной фазы, характерным будет утолщение и повышенное питание мышечной оболочки матки или гипертрофия. Для второй фазы или лютеиновой, будет характерна гиперплазия, то есть увеличение числа клеток.

Интересно, что, несмотря на обилие гормонов, начиная от гипоталамических рилизинг — факторов, кортикальных нейропептидов, гонадотропных гормонов гипофиза — матка «слушается» непосредственно приказов только яичниковых гормонов. Это очень напоминает знаменитый средневековый принцип: «вассал моего вассала — не мой вассал».

Это очень мудрое природное решение, и каждый нижележащий орган слушается только своего непосредственного начальства. Исключение из этой схемы, пожалуй, есть только для кортикальных нейропептидов. Они влияют не только на гипоталамус и на выработку либеринов и статинов, но и на функцию секреции гормонов гипофиза.

Эндометрий при правильном регулировании цикла последовательно проходит несколько фаз: это регенерация, пролиферация, секреция и десквамация. Последняя фаза иными словами и обозначает менструальное кровотечение, во время которого убирается ненужный дежурный эпителий.

Изменения

После прохождения месячных и окончания предыдущего цикла, начинает вновь регенерировать эпителий. Это происходит на 3-4 день нового менструального цикла. Нужно помнить, что в это время внутренняя поверхность матки представляет собой большую рану, пусть и запрограммированную природой, и именно в это время женщинам нужно наиболее беречься от простудных заболеваний.

Вторая фаза или пролиферация маточного эпителия полностью соответствует фолликулярной фазе яичника и проходит на уровне под контролем эстрогенов. Гистологически выделяют три периода в этой фазе, и разница между ними — в структуре маточного эпителия. Она изменяется под влиянием эстрогенов и заканчивается овуляцией.

После овуляции, когда желтое тело начинает продуцировать прогестерон, в эндометрии начинается фаза секреции. Железы эндометрия максимально развиваются, расширяются их просвет, и примерно на 20 — 21 день менструального цикла эндометрий является наиболее развитым, наиболее питательным для возможной имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

В том случае, если оплодотворение не произошло, то стадия секреции завершается в среднем от 24 до 27 дня цикла. В яичнике в это время заканчивается регресс желтого тела, и утрачивается «удержание» развитого эпителия прогестероном.

В результате развитый эпителий сморщивается, его толщу начинают пронизывать очаговые кровоизлияния, волокнистая структура эндометрия начинает разъединяется и расплавляться. На этой фазе, которая соответствует 26 и 27 дню нормального цикла, в гистологических препаратах эндометрия можно увидеть значительные признаки ишемии. Гистологи называют этот период «анатомической менструацией».

Это название возникло потому, что клинически кровотечения ещё нет, эндометрий удерживается, но он не способен без прогестерона больше иметь нормальную структуру.

При нормальном цикле на 28 или 29 день начинается плановое кровотечение, которое возникает в результате длительного артериального спазма мелких сосудов эндометрия. Возникают внутрисосудистые тромбы, капилляры становятся хрупкими и ломкими, ткань эндометрия пропитывается кровью, сосуды разрываются и возникают месячные.

К сожалению, объем этой статьи не позволяет рассказать даже кратко о том, как многочисленные гормональные взаимоотношения между гипоталамусом, гипофизом, яичниками влияет не только на матку, но и на маточные трубы, на состояние слизистой оболочки влагалища, на молочные железы.

Но изложенного объема информации вполне хватит для того, чтобы запомнить: нарушения функции гипоталамо – гипофизарно — яичниковой системы могут протекать с самыми разными клиническими симптомами. Это отсутствие месячных и бесплодие, маточное кровотечение в середине цикла, отсутствие овуляции, привычная потеря беременности и прочие симптомы и признаки, которые иногда кажутся различными и несвязанными между собой.

Также нужно помнить, что различные врожденные конституционные аномалии и наследственные заболевания также могут приводить к недостатку гормональной активности.

Обычно основной специалист, который занимается вопросами эндокринный репродуктологии — это гинеколог-эндокринолог. Но в тех случаях, когда нарушения произошли в головном мозге, то здесь могут помочь не только эндокринологи, но иногда и нейрохирурги, особенно, если речь будет идти об аденомах гипофиза, и подобных состояниях.