Что означает обратный захват серотонина. Лечение в психиатрии. Антидепрессанты нового поколения

Если в организме человека не хватает серотонина, он впадает в глубокую депрессию: у него не только ухудшается настроение, но и наблюдается апатия, тоска, чувство тревоги, ощущается постоянная слабость, вялость, раздражительность, ухудшается аппетит, снижается половое влечение.

Это состояние опасно, поскольку приводит к мыслям о суициде, которое человек, если вовремя не заняться проблемой, может реализовать. Вывести больного из такого состояния способны антидепрессанты, особенно эффективно действуют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Серотонин является одним из основных нейромедиаторов в организме. Так называют биологически активные вещества, что образуются в результате определенных реакций из аминокислот, и задачей которых является передача нервных импульсов между двумя клетками (нейронами). Передача таких сигналов осуществляется электрическим путём во время перехода ионов из одного нейрона в другой.

Производится серотонин в одном из отделов головного мозга, эпифизе, и контролирует работу центральной нервной системы. Это даёт возможность нейромедиатору руководить многими процессами, происходящими в человеческом организме (серотониновые рецепторы расположены не только по всей нервной системе организма, но и находятся на стенках сосудов в пищеварительной системе, на гладкой мускулатуре бронхов).

Благодаря серотонину в организме образуется мелатонин, который регулирует биологический цикл (его недостача часто провоцирует возникновение бессонницы). Кроме того, нейромедиатор ответственен за регуляцию эмоционального состояния человека, предупреждает психоэмоциональные расстройства, создавая ощущение счастья, удовольствия.

Также он ответственен за выработку гормонов, приводит в норму сексуальную функцию, принимает активное участие в подготовке женского организма к родам, способствует свертываемости крови, нормальной работе желудочно-кишечного тракта, регулирует работу мозга.

Недостаток, как и избыток серотонина, влияет на человека крайне негативно. Нехватка нейромедиатора делает его более чувствительным к боли, сбивается биологический ритм, ухудшается состояние нервной системы, результатом чего является депрессия, навязчивые расстройства, тяжелые формы мигрени. Избыток приводит к галлюцинациям и шизофрении.

Чтобы вывести человека из такого состояния и нормализовать количество серотонина, применяют различные антидепрессанты, психотропные лекарственные препараты, основное предназначение которых – лечение различных форм депрессии.

На здорового человека такие лекарства особо не действуют, тогда как после курса терапии у человека, страдающего от депрессии, они улучшают настроение, снижают или полностью избавляют от тревоги, апатии, тоски, эмоционального напряжения. Это приводит к психологической устойчивости, нормализации биологического ритма, стабилизации сна, улучшению аппетита.

Характеристика СИОЗС

К селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) относят флуокситин, пароксетин, циталопрам, сертралин, флувоксамин, дапаксетин, индалпин, эфциталопрам, зимелидин. Предназначены они для повышения в организме количества серотонина (именно при депрессии уровень нейромедиатора понижен).

Активные вещества препаратов действуют методом выборочного блокирования (ингибирования) серотонина в мозгу. Блокировка происходит в синаптическом пространстве, то есть в местах, где нервные клетки соединяются между собой, поскольку именно там проходят электрические импульсы и передаются сигналы с помощью серотонина.

Благодаря этому нейромедиатор не возвращается в клетку, из которой было отправлено сообщение (лекарство останавливает обратный захват серотонина назад в нервную клетку). Это приводит к тому, что новый серотонин не вырабатывается и сигнал передается дальше, активизируя (возбуждая) клетки, на которые угнетающе действовала депрессия, смягчая её симптомы.

При этом стоит заметить, что хотя все препараты СИОЗС, блокируют возвращение нейромедиатора, по избирательности действия (селективности) на серотониновые рецепторы и по степени эффективности они отличаются.

В настоящее время врачи предпочитают работать с СИОЗС, которые являются антидепрессантами третьего поколения и в отличие от более ранних препаратов характеризуются более мягкими побочными эффектами. Ещё одним преимуществом лекарств этой группы является то, что назначают их сразу в нужной для успешного лечения дозировке, и доза в увеличении уже не нуждается (этим они отличаются, например, от трициклических антидепрессантов), поскольку увеличение дозировки особого лечебного эффекта не имеет.

По этой причине нет особой необходимости в постоянном наблюдении за количеством серотонина в крови. Исключение делают лишь для больных, которые имеют ускоренный или замедленный процесс вывода лекарства, поскольку из-за этого происходит повышенная или пониженная концентрация серотонина в крови.

По этой причине селективные ингибиторы обратного захвата серотонина широко используют в медицине и их можно принимать при лечении на дому. Назначают их обычно при следующих заболеваниях:

• большое депрессивное расстройство;
• стрессовые, панические расстройства, тревожный невроз;
• фобии, мании;
• обсессивно-компульсивные расстройства;
• булимия;
• пограничное расстройство личности;
• болевой хронический синдром;
• алкоголизм;
• деперсонализационное расстройство (выписывают редко, поскольку при данном заболевании СИОЗС малоэффективны).

Применение

Эффективность СИОЗС при лечении депрессии во многом зависит от того, на каком этапе начали лечить недуг. При несильной депрессии или средней тяжести, различие между ингибиторами обратного захвата и обыкновенными антидепрессантами невелико, иногда даже совсем отсутствует.

Но когда речь идет о тяжелой форме депрессии, разница велика и даже несопоставима: клинически доказано, что после того, как трициклические антидепрессанты были заменены на СИОЗС, состояние больных улучшилось более чем в тридцати процентах случаев.

Моментальных результатов от СИОЗС ожидать не нужно: первые признаки эффективности препарата можно увидеть к концу второй-пятой, иногда даже восьмой недели после первого приема лекарства. Насколько часто нужно принимать препарат, зависит не только от тяжести недуга, но и от скорости вывода из организма.

Почти все ингибиторы, за исключением флувоксамина, имеют продолжительный период полувыведения (более суток), что даёт возможность принимать лишь раз в день. Флувоксамин выводится через пятнадцать часов, поэтому пить его нужно дважды в день.

Побочные действия

Побочные эффекты проявляются именно из-за увеличения концентрации серотонина. Прежде всего, это вещество вырабатывается в структурах головного мозга, поэтому его увеличение не может не оказать влияния на умственную деятельность.

Некоторые исследования показали, что после применения СИОЗС у детей и подростков повышаются суицидальные мысли, различного типа мании. Поэтому во время лечения за ними нужно тщательно наблюдать. Что касается взрослых, то связано ли суицидное поведение с приемом препаратом является спорным вопросом и не доказано.

Такая реакция связана с тем, что в то время, как лечебное действие антидепрессантов заметно лишь через несколько недель, стимулирующее или седативное (успокаивающее) влияние проявляется уже через неделю после первого приёма лекарства. Устраняют стимулирующий эффект, назначив применение транквилизатора одновременно с приемом лекарства. Несмотря на риск возникновения суицидных мыслей, различных маний во время применения СИОЗС ниже, если сравнивать с ТЦА, ингибиторами МАО.

При наличии у больного мыслей о суициде, нежелательно применять препараты, способные активизировать психомоторную сферу, а остановиться на антидепрессантах с седативным (успокоительным) эффектом. Таким лекарством из группы СИОЗС является флуоксетин (этот препарат может спровоцировать развитие мании). Про циталопрам мнения различны: одни считают, что он обладает сбалансированным действием, другие утверждают, что стимулирующим. Также нет единого мнения о действии пароксетина.

Побочные эффекты нередко связаны также с тем, что серотониновые рецепторы находятся не только в центральной и периферической нервной системе, но и желудочно-кишечном тракте, а также гладкой мускулатуре бронхов, на стенках сосудов. По этой причине людям, которые имеют серьезные проблемы с печенью или почками, применять СИОЗС нельзя. Стимуляция рецепторов влияет на их деятельность и провоцирует различные нарушения, среди которых:

• проблемы с пищеварительной системой (тошнота, диарея, запоры, рвота, возможно развитие анорексии);
• повышенное возбуждение, беспокойство, чувство тревоги;
• головная боль;
• быстрая утомляемость;
• бессонница (в 20-25% случаях) или повышенная сонливость;
• диарея;
• нарушения двигательной функции (дрожание рук).

Такая реакция организма характерна на первых этапах приема СИОЗС и проходит обычно через месяц. Иногда больные жалуются на уменьшение полового влечения, задержку оргазма или неспособность его чувствовать. При слишком продолжительном приёме препаратов существует риск возникновения кровотечений.

У больных с очень серьезными психологическими отклонениями, которые принимают слишком большое количество препаратов, может возникнуть серотонический синдром, характеризующийся судорогами, высокой температурой, нарушением ритма сердца. В этом случае приём препарата обязательно нужно отменить и заменить более эффективным.

Препараты СИОЗС взаимозаменяемы и при неудаче с одним лекарством можно использовать препарат из той же группы (если так получилось, что кто-то из родственников также лечился подобным препаратом и результат был положительным, предпочтение нужно отдать этому лекарству).

В случае необходимости принимать ингибиторы обратного захвата серотонина с другими препаратами, особенно с трициклическими антидепрессантами, нужно четко придерживаясь указаний врача и соблюдать назначенную дозу. Передозировка может закончиться летальным исходом.

Справочная таблица по всем применяемым на сегодняшний день лекарственным средствам СИОЗС (селективные ингибиторы захвата серотонина):

– вилазодон (Viibryd)

– дапоксетин (Priligy)

– пароксетин (Паксил)

– сертралин (Золофт)

– флувоксамин (Феварин)

– флуоксетин (Прозак)

– циталопрам (Ципрамил)

– эсциталопрам (Ципралекс)

Указаны существующие торговые названия оригиналов и дженериков лекарственных средств (на 2014 г.), период полувыведения, лекарственные формы, дозы, особенности препарата, показания к применению.

_______________

Источник информации: Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). / Под ред. А. Г. Чучалина, Ю. Б. Белоусова, С. П. Голицина и др. - Выпуск XIV. - М. : ЗАО РИЦ «Человек и лекарство», 2013. - 995 с.

Серотонин – важное вещество, относящееся к медиаторам нервной системы человеческого организма. В народе его принято именовать гормоном счастья.

Свое название серотонин получил из-за активации положительных эмоций и благоприятного влияния на психоневрологическое состояние человека.

Главной задачей серотонина является регуляция функции нейронов. В центральной нервной системе это вещество оказывает следующее действие:

• повышает настроение;
• улучшает память;
• регулирует скорость когнитивных реакций;
• нормализует аппетит;
• организует пищевые пристрастия;
• регулирует половое влечение;
• отвечает за социальное поведение.

Он сопровождается мышечными, вегетативными и психическими нарушениями, которые имеют высокий риск летального исхода.

Для предотвращения синдрома недопустимо принимать СИОЗС вместе с ингибиторами МАО.

К такому же состоянию могут привести комбинации со следующими видами лекарств:

• антидепрессанты тетрациклические;
• растительные средства с добавлением зверобоя;
• Леводопа;
• противомигренозные средства;
• нормотимики;
• антипсихотики атипичные.

Если ранее использовались какие-либо средства, то перед началом приема СИОЗС необходимо выждать не менее двух недель.

В зависимости от вида препарата этот срок может быть изменен. Замена Флуоксетина на Пароксетин обязывает сделать перерыв в 2-3 недели. Для пожилых пациентов это срок увеличивается до 8 недель.

Сравнение ингибиторов обратного захвата: что лучше

Если обратиться за медицинской помощью, то специалист обязательно подберет подходящее лекарство и расскажет, как его использовать максимально продуктивно для своего здоровья.

Многолетний опыт применения и отзывы потребителей позволяют схематично обозначить достоинства и недостатки препаратов.

Нельзя однозначно сказать, какой лучший селективный ингибитор обратного захвата серотонина.

Все медикаменты имеют особенности использования, ограничения и индивидуальные схемы приема.

В многочисленных исследованиях показано, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) равны по эффективности ТЦА, однако лучше переносятся пациентами. Наиболее частые побочные эффекты СИОЗС: тошнота, головная боль,

нервозность, нарушения сна и диарея, быстро преходящи.

Лучшая переносимость препаратов этой группы делает возможным их использование для лечения пожилых и соматически ослабленных пациентов. Кроме того, по сравнению с ТЦА, СИОЗС имеют более широкие границы безопасности в случае передозировок. К селективным ингибиторам реаптейка серотонина относятся такие препараты, как пароксетин, сертралин, флувоксамин, флуоксетин и циталопрам.

Флуоксетин (Fluoxetine). Син. Прозак, Флуксонил. Препарат полностью лишен антигистаминного, холинолитического и адренолитического эффектов. Препарат обладает отчетливым тимоаналептическим действием с преимущественно стимулирующим компонентом и особенно эффективен при обсессивно - фобической симптоматике. Применяется в основном

при депрессиях невротического уровня, в том числе соматизированных и дистимических нарушениях, и неглубоких эндогенных депрессиях с заторможенностью. По данным Мосолова (1995), при применении флуоксетина редукция симптоматики развивается достаточно гармонично, постепенно редуцируются апатический депрессивный аффект, сомато - вегетативные проявления, идеи малоценности и другие симптомы. В общемедицинской практике при нерезко выраженных тревожных депрессиях применение препарата в стандартной дозировке дает отчетливый транквилизирующий эффект. Флуоксетин показан также при обсессивно - фобических расстройствах, синдроме предменструального напряжения, личностной патологии, сопровождающейся чрезмерной раздражительностью и повышенной агрессивностью. Побочные эффекты при применении флуоксетина следующие: диспепсические расстройства, аллергические реакции, нарушения половой функции. Поскольку флуоксетин является достаточно мощным ингибитором активности ферментов цитохромов Р 450 IID6 и Р 450 ША4, он может увеличивать клиренс, период полувыведения и уровень содержания в крови всех метаболизирующихся через них лекарственных средств. Ввиду длительного периода полувыведения из организма препарат применяется с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени, почек, при беременности и в период лактации.

Дозы и применение. Препарат применяется 1 раз в день или 1 раз в 2-3 дня в средних дозах от 20 до 40 мг утром вместе с пищей. У пожилых больных препарат может приниматься в дозе 5-10 мг/сут. Клинический эффект развивается от конца 1 недели к 4 неделе терапии, а у некоторых больных через 8-12 недель терапии.

Выпускается в капсулах, содержащих 20 мг флуоксетина гидрохлорида (Прозак), или 10 и 20 мг флуоксетина.

Тразодон (Trazodone). Избирательный ингибитор обратного захвата серотонина; характеризуется умеренными антидепрессивным и транквилизирующим свойствами. Противопоказания: гиперчувствительность; беременность и грудное вскармливание. Побочные действия: повышенная утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение, бессонница, снижение АД, тошнота, рвота, приапизм. Меры предосторожности. При эпилепсии, заболеваниях печени, почек, инфаркте миокарда препарат назначают с осторожностью и по строгим показаниям.

Недопустимо применение тразодона, как и других СИОЗС с ИМАО и некоторыми другими лекарствами (фуразолидон, прокарбазин, селегилин). Дозы и применение. Разовая доза 25-50 мг, средняя суточная доза 100-300 мг. Син. Азона. Табл. По 25, 50 и 100 мг. Триттико. Таблетки ретард по 75 и 150 мг.

Флувоксамин (Fluvoxamine). Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС). Оказывает антидепрессивное анксиолитическое и вегетостабилизирующее действие. Не оказывает холинолитического, антигистаминного и адренолитического действия. Не оказывает кардиотоксических и гипотензивных побочных эффектов. Показания: широкий круг депрессивных состояний, обсессивно - компульсивные расстройства. Дозы и применение. Средняя доза 100-200 мг 1 раз в сутки, максимальная доза 400 мг. Син. Феварин. Табл. По 50 и 100 мг.

Сертралин (Sertraline) Син. Золофт®, Стимулотон®. Является мощным селективным ингибитором реаптейка серотонина и не вызывает блокаду мускариновых, серотониновых, адренергических и ГАМК - ергических рецепторов. Основу профиля психотропной активности составляет отчетливое тимоаналептическое действие со слабым стимулирующим компонентом. По темпу редукции депрессивной симптоматики сертралин несколько уступает флуоксетину. Сертралин оказывает положительное действие на больных с тревожными депрессиями и при нарушениях сна. Препарат эффективен при соматизированных и атипичных депрессиях с явлениями булимиии и увеличением массы тела, при обсессивно - фобических расстройствах, у пожилых больных или при сопутствующей соматической патологии без снижения эффективной дозы - 50-200 мг/сут. Из побочных эффектов отмечаются сухость во рту, задержка эякуляции у мужчин, тремор и потливость. Меры предосторожности. Недопустимо применение сертралина с ингибиторами МАО, так как возможно развитие серотонинового синдрома (спутанность сознания, гипоманиакальное состояние, психомоторное возбуждение, озноб, тремор, диарея). С момента прекращения терапии ИМАО до начала терапии сертралином должно пройти не менее 2 нед; после прекращения приема сертралина до начала терапии ИМАО - не менее 5 нед.

Препарат назначают с осторожностью при эпилепсии. Дозы и применение. Начальная доза при депрессии и обсессивно - компульсивном расстройстве составляет 50 мг/сут независимо от приема пищи и времени суток. При паническом и посттравматическом стрессовом расстройстве начальная доза может составлять 25 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена постепенно в течение нескольких недель до максимальной - 200 мг/сут. Выпускается в виде таблеток 50 и 100 мг № 28.

Пароксетин (Paroxetine) (син. Паксил, Пароксин) - является одним из самых мощных специфических блокаторов обратного захвата серотонина среди СИОЗС. Препарат оказывает тимоаналептическое, анксиолитическое и стимулирующее действие. В отличие от других СИОЗС, пароксетин может с успехом применяться не только при легких, но и при выраженных классических эндогенных депрессиях. Редукция симптоматики происходит с 1 недели лечения. В отличие от флуоксетина, пароксетин не вызывает гиперстимуляции, усиления ажитации или нарушения сна. Он показан при болевом синдроме у больных с диабетической нейропатией и безопасен для больных пожилого возраста. Дозы и применение. Применяемые дозы составляют 10-50 мг/сут. Оптимальной дозой является 20 мг препарата, принимаемого вместе с пищей 1 раз в сутки. Препарат не следует назначать при нарушениях функции печени и почек, в период беременности и лактации. Выпускается в таблетках по 20 мг № 30.

Циталопрам (Citalopram) - in vitro является «стандартом селективности» среди СИОЗС. Он не имеет или имеет очень слабую способность связываться с целым рядом рецепторов, включая гистаминовые, мускариновые и адренергические рецепторы. Этим обстоятельством в значительной степени объясняется отсутствие такого побочного действия, как кардиотоксичность, ортостатическая гипотензия, седативный эффект и сухость во рту. Ципрамил лишь в очень малой степени ингибирует цитохром P 450 IID6 и, следовательно, не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим ферментом. Он не оказывает влияния на проводящую систему сердца и артериальное давление, на гематологические показатели, на функцию печени и почек. Ципрамил не снижает интеллектуальные способности и психомоторные реакции. Поэтому ципрамил является препаратом выбора для лечения депрессий в общемедицинской практике. Он превосходит по скорости наступления эффекта типичные СИОЗС, не токсичен и не приводит к летальному исходу даже при значительной передозировке. Удобен в применении и может использоваться для профилактики депрессий. Дозы и применение. Ципрамил принимается 1 раз в сутки независимо от приема пищи, в любое время суток. Начальная доза 20 мг. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и тяжести депрессии доза может быть увеличена до 60 мг. В общемедицинской практике и пожилым пациентам назначается внутрь по 20-40 мг в сутки на один прием. Выпускается в таблетках по 20. № 14, 28, 56 и 40 мг № 28.

Эсциталопрам (Escitalopram) Син. Ципралекс® - S - энантиомер рацемического препарата циталопрама. Препарат представляет собой высокоселективный СИОЗС, действующий путем специфического конкурентного подавления мембранного транспортера серотонина. Исследования продемонстрировали эффективность эсциталопрама в дозе 10-20 мг/сут в лечении депрессии при более высокой эффективности и более ранней коррекции симптоматики по сравнению с циталопрамом. Эффективность эсциталопрама сравнима с эффективностью венлафаксина. Доказано, что эсциталопрам в дозе 10-20 мг/сут достоверно корригирует симптомы тревоги и депрессии у больных с тяжелым депрессивным расстройством, а также обуславливает более быстрое устранение тревожной симптоматики по сравнению с циталопрамом. Препарат также эффективен при панических атаках и генерализованном тревожном расстройстве. Неблагоприятные явления, которые могут возникать на первых неделях лечения, уменьшаются в процессе терапии. Противопоказания: беременность и кормление грудью. Выпускается в табл. 10 и 20 мг № 28.

Антидепрессанты

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы):

Механизм действия: повышают норадренергическую и серотонинергическую активность в результате подавления обратного захвата обоих нейротрансметтеров; обладают также антихолинергическим, антигистаминным действием и антагонизмом к альфа-адренорецепторам.

Амитриптилин

Имипрамин

Кломипрамин

Опипрамол

Доксепин

Дибензепин

Нортриптилин

Мелитрацен

Тримипрамин

Амоксапин

Бутриптилин

Лофепрамин

Досулепин

Мапротилин

Фторацизин

Дезипрамин

Вилоксазин

Венлафаксин

Необратимые неселективные ингибиторы моноаминоксидазы:

Механизм действия: повышают норадренергическую и серотонинергическую активность, подавляя разрушение серотонина и норадреналина путем ингибирования фермента - моноаминоксидазы. В связи с неспецифичностью действия препаратов (ингибирование моноаминоксидаза типа А и типа В) необходимо соблюдать тирамин-свободную диету, в связи с возможностью развития "сырных реакций". Так же нельзя сочетать ИМАО с СИОЗС в связи с возможностью развития серотонинового синдрома. СИОЗС можно назначать по истечению 2-х недельного срока, с момента последнего приема ИМАО.

Производные гидрозина:

Ниаламид

Негидрозиновые:

Фенелзин

Транилципромин

Изокарбоксазид

Обратимые селективные ингибиторы моноаминоксидазы типа А:

Механизм действия: повышают норадренергическую и серотонинергическую активность, подавляя разрушение серотонина и норадреналина путем ингибирования моноаминоксидазы типа А, причем ингибирование фермента обратимое. В связи с этим исчезает необходимость в тирамин-свободной диете. Однако назначать ИМАО типа А в комбинации с СИОЗС - не рекомендуется.

Моклобемид

Пиразидол

Тетриндол

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:

Механизм действия: в основе лежит подавления реабтейковских систем серотонина, в результате чего он накапливается в синаптической щели.

Тразодон

Флуоксетин

Флувоксамин

Сертралин

Пароксетин

Циталопрам

Минаприн

Селективные ингибиторы обратного захвата дофамина:

Механизм действия: в основе лежит подавления реабтейковских систем дофамина, в результате чего он накапливается в синаптической щели.

Номифензин

Аминептин

Бупропион

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина:

Механизм действия: в основе лежит подавления реабтейковских систем норадреналина, в результате чего он накапливается в синаптической щели.

Томоксетин

Пизоксетин

Блокаторы альфа-2-рецепторов:

Механизм действия: относится к антагонистам альфа-2-рецепторов. Блокирую эти пресинаптические рецепторы усливается выброс норадреналина и серотонина.

Миртазапин

Миансерин

Другие антидепрессанты:

Нефазодон. Механизм действия: обладает сильным антагонизмом к рецепторам серотонина. Предполагается, что антагонизм к рецепторам усиливает серотонинергическу трансмиссию через постсинаптические рецепторы серотонина, что обеспечивает антидепрессивный эффект.

Тианептин. Механизм действия: стимулирует обратный захват серотонина на пресинаптическом уровне. Тианептин корректирует вызванное стрессом повышение выброса адреналина и увеличивает содержание внеклеточного дофаминав префронтальной коре. Кроме того купируется вызванное стрессом возбуждение ГГН системы.

Классификация антидепрессантов по фармакологическому действию:

Стимулирующие антидепрессанты:

Имипрамин (мелипрамин, тофранил, прилойган)

Нортриптилин (авентил, психостил, нортрилен)

Вилоксазин

Дезипрамин (пертофран, петилил, норпрамин)

Ниаламид (нудерал, новазид)

Транилципромин (трансамин, парнот)

Фенелзин (нардил)

Инказан (метралиндол)

Моклобемид (аурорикс)

Флуоксетин (прозак, продел)

Сертралин

Минаприн (кантор)

Аминептин (сюрвектор)

Бупропион

Томоксетин

Седативные антидепрессанты:

Фторацизин

Амитриптилин (лароксил, элавил, дамилен, триптизол)

Азафен (пипофезин)

Амоксапин (моксадил, азендин, демолокс)

Доксепин (синэкван, новоксапин, апонал)

Опипрамол (инсидон, прамалон)

Тримипрамин (сюрмонтил, герфонал, сапилент)

Бутриптилин (эваден)

Миансерин

Миртазапин (ремерон, мепирзапин)

Флувоксамин

Тразодон (дезерил, триттико, прагмарель)

Нефазодон (серзон)

Сбалансированные антидепрессанты:

Кломипрамин (анафранил, гидифен)

Досулепин (дотиепин, протиаден, идом)

Мелитрацен (траусабун, адаптол, метраксил)

Лофепрамин (гамонил, тимелит)

Мапротилин (лудиомил)

Венлафаксин

Сертралин

Пароксетин

Тианептин (стаблон, коаксил)

Пиразидол (пирлиндол)

Нейролептики

Механизм действия: антипсихотический эффект нейролептиков обусловлен блокированием центральных дофаминовых рецепторов. Некоторые нейролептики блокируют так же адренергические и серотониновые рецепторы. Более подробно механизм действия будет разобран на примере аминазина.

Производные фенотиазина (типичные нейролептики):

Аминазин

Пропазин

Левомепромазин (тизерцин)

Алимемазин

Метеразин

Этаперазин

Метофеназат

Трифтазин

Фторфеназин

Фторфеназин-деканоат

Тиопроперазин

Пипотиазин

Перициазин

Тиоридазин

Производные тиоксантена (типичные нейролептики):

Хлорпротиксен

Зуклопентиксол:

Клопиксол Акуфаз

Клопиксол Депо

Клопиксол

Флупентиксол:

Флюанксол

Флюанксол Депо

Флюанксол Капли

Производные бутерофенона (типичные нейролептики):

Галоперидол

Трифлуперидол

Дроперидол

Бенперидол

Производные дифенилбутилпиперидина (типичные нейролептики):

Флушпирилен (орап)

Пенфлюридол

Производные индола (типичные нейролептики):

Карбидин

Производные дибензодиазепина (атипичные нейролептики):

Азалептин (Клозапин)

Холанзапин

Сероквель

Замещенные бензамиды (атипичные нейролептики):

Сульпирид

Сультоприд

Просульпин

Производные бензизоксазола (атипичные нейролептики):

Рисполепт

Анксиолитики

Возбуждают бензодиазепиновые рецепторы, которые представляют собой ГАМК-бензодиазепин-хлорионоформ, находящийся на постсинаптической мембране ней-ронов лимбической системы, гиппокампа, гипоталамуса. В результате в ЦПМ образуется канал для ионов хлора, повышается его концентрация, что приво-дит к аллостерической активации ГАМК рецепторов, в результате происходит удлинение времени действия тормозного медиатора ГАМК. Эти рецепторы обна-ружены и в спинном мозге, и в скелетной мускулатуре. В результате их акти-вации наблюдается эффект миорелаксации.

Производные бензодиазепина:

Хлозепид

Феназепам

Лоразепам

Бромазепам

Гидазепам

Клобазам

Альпразолам

Тетрезепам

Карбаминовые эфиры замещенного пропандиола:

Мепротан

Производные дифенилметана:

Оксилидин

Триоксазин

Тофизопам

Седативные средства

Корневища с корнями валерианы

Валокормид

Валоседан

Корвалол

Валокордин

Трава пустырника

Стрессплант

Натрия бромид

Калия бромид

Бромкамфора

Ноотропные препараты

Пирацетам

Аминалон

Натрия оксибутират

Пантогам

Пикамилон

Пиридитол

Циннаризин

Когнитив

Церебролизин

Нормотимические препараты

Лития карбонат

Лития оксибутират

Карбамазепин

Психостимуляторы

Арилалкиламины:

Сиднокарб

Производные бензимидазола:

Основы адекватного применения препаратов в психиатрии

В. Козловский

Адекватность проводимой лекарственной терапии приобретает важное значение, учитывая богатый выбор препаратов. Не вызывает никаких сомнений, что сейчас в любой медицинской специальности этот вопрос стоит достаточно остро. Нарушение приемов рационального использования лекарств не всегда заметно, когда речь идет о лечении хронических заболеваний или когда трудно объективизировать динамику лечебного процесса. К таким отраслям медицины относится психиатрия, в которой вопрос правильного назначения отдельных препаратов и даже целых классов стоит наиболее остро. Это обусловлено тем, что количество новых средств постоянно растет, эффект от их применения развивается достаточно медленно, а спектр их психотропной активности часто не укладывается в привычные схемы действия классических препаратов. В качестве иллюстрации альтернативных показаний можно вспомнить рекомендации к назначению антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина помимо депрессии при различных тревожных нарушениях, использование атипичных нейролептиков при депрессивных состояниях или антиконвульсантов и блокаторов кальциевых каналов при биполярных расстройствах и т.д., примеров тому не мало.

Целью настоящей работы стало рассмотрение основных принципов проведения рациональной терапии психически больных пациентов. Прежде всего несколько слов о значении данного вопроса. Как известно, адекватность назначения препаратов связана с действиями врача в соответствии с двумя направлениями, определяющими эффективность терапии: фармакокинетикой и фармакодинамикой. Соблюдение общих правил фармакокинетики направлено на достижение терапевтических концентраций препаратов в точке мишени, а фармакодинамики – на выбор препарата в соответствии с механизмом его действия и спецификой патологии.

Вопросы психофармакологии, связанные с соблюдением общих принципов фармакокинетики, редко рассматриваются на страницах научной печати. Вероятно, это связано с тем, что химическая структура, определяющая химико-физические свойства всех психотропных средств, всегда должна удовлетворять главному критерию “психотропности” – растворимости в липоидах. Последнее прямо связано с распределением препаратов в организме и их проникновением в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Следует заметить, что понятие ГЭБ предполагает наличие не статичного образования, а функционально активной системы, адекватная работа которой зависит от состояния организма в целом и в то же время сама способна контролировать нормальное течение физиологических процессов. Например, хорошо известно, что проницаемость ГЭБ резко повышается при судорогах, артериальной гипертензии, аллергических и инфекционных повреждениях. Кроме того, хорошо известно, что внутривенное введение гиперосмолярных растворов (40% раствор глюкозы, 30% раствор тиосульфата натрия, 25% раствор сульфата магния и т.п.) может провоцировать большее проникновение веществ через ГЭБ. Также известно, что в мозгу имеются области высокой проницаемости ГЭБ для физиологически активных веществ и наличие таких точек (гипофизарная и эпифизарная область, область postrema, преоптическая впадина) необходимо для нормального функционирования, например, нервно-гуморальных и защитных реакций (адекватное функционирование биологических обратных связей). Поэтому говорить о том, что вещество вообще не способно проникать через ГЭБ, можно только весьма условно, поскольку небольшие его количества все-таки способны попадать в мозговую ткань и оказывать соответствующее действие.

Один из важных параметров, характеризующий фармакокинетику препаратов, – это кажущийся объем распределения. Он показывает гипотетический объем жидкости, в котором распределяется внутривенно введенная доза препарата так, что создавшаяся концентрация в конце его введения становится равной, определяемой в плазме крови. Поскольку большинство психотропных препаратов в отличие от препаратов периферического действия имеет больший объем распределения, то они в известной мере могут почти равномерно насыщать все ткани организма. Для сравнения: объем распределения амитриптилина, нортриптилина, галоперидола – 20, 21, 23 л/кг, а для дигитоксина, анаприлина, окспренолола – 0,5, 4, 6 л/кг соответственно. Однако следует подчеркнуть, что объем распределения не только определяется растворимостью препаратов в липоидах, но и в воде, а также зависит от других свойств лекарственной молекулы. В целом же считается, что чем больше объем распределения, тем лучше проникновение препарата в различные ткани организма и тем труднее последнему от него освободиться, даже в случае применения таких методов, как форсированный диурез или почечный диализ. Тем не менее следует заметить, что необходимые для нормальной работы мозга эндогенные вещества и препараты, подобные им, способны проникать через ГЭБ активным способом посредством специфических транспортных систем, доставляющих их в мозговую ткань (витамины, гормоны).

Понятно, что активная терапевтическая концентрация лекарственных веществ в плазме крови и мозге при условии хорошей растворимости в липоидах прежде всего зависит от вводимой дозы, а постоянство концентрации будет определяться скоростью элиминации препаратов из организма.

В основном в психиатрии используется оральный путь введения препаратов, в экстренных случаях внутримышечный и крайне редко в ургентных ситуациях – внутривенный. Об особенностях поступления препаратов в плазму крови при этих путях введения хорошо известно и потому необходимость подробно останавливаться на них отсутствует. Элиминация препарата связана с работой почек, печени и активностью метаболических процессов, все эти характеристики зависят от химической структуры препаратов и индивидуальных различий в интенсивности работы соответствующих систем организма.

Считается, что определение концентрации лекарственного препарата в плазме крови имеет большое значение, поскольку может отражать содержание активного вещества, в том числе и в мозговой ткани, а от него зависит качество действия – терапевтическое или токсическое. Однако применительно к психофармакологии данное положение в большей степени может отражать риск появления “периферических” побочных эффектов со стороны применяемых психотропных препаратов, чем характеризовать их психотропную активность. Это подтверждается тем, что для таких классов психотропных средств, как антидепрессанты и нейролептики, не выявлено прямой и абсолютной зависимости: доза–выраженность психотропного эффекта . Данный факт связан с особенностями действия психотропных препаратов на эндогенные нейрохимические системы, через которые реализуется их действие. Особенности фармакодинамики или механизма действия психотропных препаратов определяются, с одной стороны, функциональным состоянием соответствующих нейрохимических систем (их способностью реагировать/меняться под действием психотропного средства), а с другой – селективностью/специфичностью их действия на систему-мишень. Ввиду ограниченного объема данной работы говорить подробнее о фармакодинамике и патофизиологии психических нарушений не представляется возможным.

С динамикой изменения концентрации препарата в организме связан наиболее известный показатель, характеризующий этот процесс – период полувыведения лекарства из плазмы крови. Обычно считается, что при нормальной работе органов, отвечающих за выведение ксенобиотиков, вещество полностью удаляется из организма за период его полувыведения, умноженный на 5 . Как правило, для подавляющего большинства психотропных средств этот показатель оказывается выше, чем для препаратов других групп, применяющихся в смежных областях медицины, в которых используются средства с менее жесткими требованиями в отношении их проникновения через гистогематические барьеры. Если считать, что для психотропных препаратов период полувыведения практически всегда превышает 12 ч, то кратность введения этих средств не должна быть чаще 2–3 раз в сутки, а в большинстве же случаев бывает достаточно даже однократного назначения препаратов. Уместно сказать, что во многих руководствах по фармакотерапии кратность введения лекарств часто умалчивается, и это снижает ценность соответствующих пособий для практикующих врачей.

Возвращаясь к показателю время полужизни или полувыведения препарата, следует заметить, что его надо отличать от другого показателя – полупериода биологической активности, который отражает физиологическое или терапевтическое действие вещества. Этот показатель приобретает значение тогда, когда лекарственный препарат, метаболизируя, образует активные метаболиты того же спектра действия, что и основной “материнский” продукт. С появлением активных и пассивных (неактивных) метаболитов связан один из этапов элиминации (освобождения организма от ксенобиотика) – биотрансформация. Наиболее часто препараты подвергаются метаболизму в печени, затем в крови, легких, мышцах. Эта фаза метаболических превращений присутствует и тогда, когда препарат вводится внутримышечно или подкожно, но менее значима при внутривенном введении. Как правило, на этом этапе идет биологическое окисление веществ при участии системы изоферментов цитохрома Р-450. Кроме того, некоторые препараты, попадающие в печень и выделяющиеся в неизмененном виде с желчью, способны повторно подвергаться всасыванию, попадая в системный кровоток, систему портальной вены, и вновь в желчь, повторяя многократно этот цикл, они могут длительно определяться в организме в небольших концентрациях (хлорпромазин, хлоралгидрат, метаквалон, дифенин, трициклические антидепрессанты).

С биотрансформацией связано понятие биодоступности, которое отражает в процентах попадающую в системный кровоток часть активного вещества, оставшегося после первого прохождения через печень. Уже на этом этапе могут появляться вещества, образующиеся в процессе метаболизма препарата и обладающие весьма активными биологическими свойствами. Они могут вызывать не только терапевтическое, но и токсическое, онкогенное, тератогенное и другие действия. Общее количество метаболитов, образовавшихся в процессе первичной биотрансформации, уменьшает количество активного вещества именно на ту часть, которая на них приходится. Некоторые средства, имея относительно короткий период полужизни, могут образовывать длительно живущие активные метаболиты, появление которых в плазме крови может предполагать развитие кумулятивных эффектов. В качестве примера можно вспомнить, что известный препарат из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина флюоксетин (Т1/2=50–70 ч) – прозак, продеп, портал и др. – в процессе метаболических превращений образует активный длительно живущий метаболит (Т1/2= 160–360 ч), близкий по спектру психотропной активности самому препарату. Это в зависимости от клинической ситуации может рассматриваться и как положительный момент, и как негативный. К примеру, при успешном использовании лекарства пациентом, страдающим депрессией, режим его применения может быть более свободным, пропуск в приеме 1–2 и даже 3–4 дней не скажется существенно на терапевтическом эффекте этого препарата. С другой стороны, при резистентности пациента к этому средству, переход на другой препарат (ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты) или комбинацию из нескольких следует проводить крайне осторожно из-за риска развития тяжелых последствий в виде появления злокачественного серотонинового синдрома.

На этапе биотрансформации возможно изменение фармакокинетики основного препарата, если он вводится в комбинации с другими сопутствующими средствами. Особенного внимания заслуживают комбинации препаратов, в составе которых имеются индукторы (этанол, фенобарбитал, дифенин, карбамазепин, гексамидин, димедрол) и ингибиторы печеночных ферментов (пиридитол, циметидин).

Попытки использовать метаболический этап превращений препаратов с пользой для больного были реализованы при создании так называемого неактивного пролекарства, средства, из которого в результате метаболизма образуется физиологически активное вещество. Среди психотропных препаратов пролекарством является бупропион – антидепрессант дофаминпозитивного типа действия.

К сожалению, в справочных изданиях по психофармакологии никогда не появится гипотетический показатель, способный отразить эквипотенциальность действия аналогов. Любому врачу хорошо известны отличия по биологическому действию препаратов разных фирм-производителей, имеющих одно активное вещество, например диазепам (валиум, реланиум, седуксен, сибазон, апаурин, саромет и др.). Несмотря на то что все эти препараты содержат диазепам, спектр их активности разнится от выраженного снотворного до легкого седативного, и при этом меняется как выраженность, так и скорость наступления анксиолитического действия, свойственного данному препарату. Подобные различия в клиническом действии, вероятно, связаны с тем, что фирмы-производители используют разные наполнители (“нейтральные” вещества), необходимые для приготовления лекарственной формы. Скорее всего, что этой же причиной обусловлены и различия в величине некоторых фармакокинетических параметров, определяющих уровень концентрации активного вещества в плазме крови и ткани-мишени.

В заключение этой части работы также необходимо упомянуть еще об одной фармакокинетической характеристике, отражающей продолжительность нахождения активного вещества в организме – связывании с белками плазмы крови. Так же как и в случае с проникновением через гистогематические барьеры, психотропные препараты, как правило, в значительно большей степени, чем иные средства, способны связываться с белками плазмы крови (альбумины, кислый 1-гликопротеид). К примеру, связывание с белками для тиоридазина – 99,5%, хлорпротиксена – 97%, аминазина – 90%, галоперидола – 90%, амитриптилина – 95%, дезипрамина и доксепина – 80%, а для амидопирина – 27%, дигоксина – 30%, атропина – 50%, пиндолола – 60%. Поскольку связанная фракция препарата рассматривается как своеобразное депо, из которого активное вещество постепенно поступает в плазму крови, то, как и в вышеописанных ситуациях, освобождение организма от психотропного средства происходит медленнее, чем элиминация от другого менее связанного с белковой фракцией препарата.

Итак, при рассмотрении появления психотропных эффектов, были выделены фармакокинетические параметры, с помощью которых можно контролировать терапевтическую концентрацию лекарственных средств в плазме крови. Однако в отличие от терапевтической практики, в которой действие назначенного препарата, как правило, коррелирует с содержанием лекарственного средства в плазме крови, только часть психотропных средств оказывает зависимый психотропный эффект в соответствии с изменением дозы и концентрации препарата. К таким средствам относятся тимостабилизаторы (производные вальпроевой кислоты, препараты лития, карбамазепин), противоэпилептические и противосудорожные препараты, снотворные средства, но, к сожалению, подобным действием не обладают основные психотропные классы – антидепрессанты и антипсихотики, причем как типичные, так и атипичные средства нового поколения. Если отсутствие подобной зависимости было отмечено в специальных исследованиях, то косвенным, дополнительным свидетельством верности этого заключения является то, что терапевтический эффект при назначении этих препаратов формируется от 2 до 6 нед. Когда речь идет о таком продолжительном периоде терапевтического “бездействия” препаратов (это трудный период в профессиональной жизни психиатра), можно предположить, что для развития психотропного эффекта требуются какие-то перестройки нейрохимических систем мозга. Они могут быть связанны как с изменением содержания медиаторов, так и/или изменением количества рецепторов в определенных структурах мозга. В психиатрической практике значение приобретает не только период “терапевтического бездействия”, но и отсутствие в этом периоде нежелательных эффектов от назначенного препарата. Если в течение 2–3 нед от начала терапии препаратом больной не будет ощущать никаких эффектов от его приема, то не исключено, что даже объективно наступившее улучшение состояния может оказаться заниженным при субъективной оценке (больному кажется, что лекарство на него не действует, поскольку он его не ощущает). Если же препарат в самом начале терапии, не оказывая терапевтического действия, все же вызывает появление нежелательных эффектов, то при развитии даже минимальных положительных сдвигов состояние может оцениваться не только пациентом, но и врачом с явной переоценкой эффективности. О роли психологических факторов лекарственной терапии подробно изложено в монографиях И.П.Лапина .

Вероятно, правомерно предположить, что действие психотропных средств на психическое состояние здоровых и душевнобольных различается. Причем, вероятно, что различия между здоровыми и больными связаны с особенностями нейрохимии, на фоне которой развивается действие лекарства. Поскольку антипсихотики и антидепрессанты обладают соответствующим (антипсихотическим и антидепрессивным) эффектом только у больных и редукция патологической симптоматики четко связана с их действием, то, вероятно, их активность направлена на изменение устойчивого метаболизма мозга, сформированного патологической системой.

О развитии устойчивого патологического состояния при болезнях мозга говорили исследователи Н.П.Бехтерева и соавт. и Г.Н.Крыжановский , отмечая устойчивые изменения как в функционировании нейрохимических систем, так и в работе нейрофизиологических механизмов, определяющих соответствующие изменения психических функций. Поскольку большинство психических заболеваний носит хронический характер, часто прогредиентный либо по выраженности и тяжести психической симптоматики, либо по характеру изменений цикла рецидив–ремиссия, то нейрохимические изменения не стоят на месте, а претерпевают некие изменения, связанные с вовлечением все новых и новых нейрохимических систем. В связи с подобной динамикой может меняться и активность одних препаратов в сравнении с другими, и ранее неактивные средства на каком-то этапе заболевания могут оказаться эффективными.